Vieillissement prématuré des cellules souches neurales dans la maladie de Huntington

Premature aging of neural stem cells in Huntington's disease

• Auteur / Autrice : Camille Lafage
• Direction : Fabienne Agasse
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences

Mots clés

Mots clés libres

Zone sous-ventriculaire

Cellules souches neurales

Vieillissement

Régulation épigénétique

Maladie de Huntington

Sénescence

Subventricular zone

Neural stem cells

Ageing

Epigenetic regulation

Huntington's disease

Senescence

Résumé

Les cellules souches neurales (NSCs) de la zone sous-ventriculaire (SVZ) de rongeurs génèrent des neurones tout au long de la vie de l'individu. Chez l'Homme adulte, de nouveaux interneurones, probablement d'origine sous-ventriculaire, s'ajoutent dans le striatum. Mais cette neurogenèse striatale est réduite dans les cerveaux de patients atteints de la maladie de Huntington (MH). La MH est une maladie neurodégénérative fatale qui se déclare chez l'adulte et se transmet selon un mode autosomique dominant. La mutation consiste en une expansion anormale de triplets CAG (à 36 répétitions ou plus) dans la région codante du gène de la huntingtine conduisant à la production d'une protéine avec une expansion anormale de glutamines. La HTT mutante (mHTT) est toxique pour les neurones corticaux et striataux. Nous posons l'hypothèse qu'elle diminue la neurogenèse dans la SVZ en accélérant le vieillissement des NSCs. Dans les modèles murins de la MH, le vieillissement est accéléré et la neurogenèse est diminuée. Nous proposons de tester notre hypothèse en utilisant des cultures de cellules de la SVZ et des coupes de cerveaux de modèles murins de la MH. Nous testerons notamment si les NSCs expriment les marqueurs de sénescence et caractériserons l'expression des gènes et la signature épigénétique des cellules souches issues de ces modèles murins. La compréhension fine de la régulation des NSCs dans la SVZ permettra d'élaborer de nouvelles thérapies pour soutenir la neurogenèse dans le cerveau âgé et malade.

Neural stem cells (NSCs) in the adult Rodent subventricular zone (SVZ) generate neurons throughout life. Neurogenesis persists in the adult Human brain with new interneurons, probably born in the nearby SVZ, adding to the striatum. Interestingly, striatal neurogenesis decreases in Huntington's disease (HD) patients. HD is a fatal neurodegenerative disorder with an adult onset. An autosomal dominant mutation of the huntingtin gene is responsible for the symptoms. The mutation is an abnormal expansion of a polymorphic CAG repeat leading to an abnormal polyglutamine stretch at the N-terminus of the huntingtin protein (HTT) that is toxic for cortical and striatal neurons. We hypothesize that mutant HTT (mHTT) decreases neurogenesis in the SVZ by accelerating aging in NSCs. There is evidence of accelerated aging in HD with decreased neurogenesis in HD mouse models. We propose to test our hypothesis using SVZ cells cultures and adult SVZ whole-mounts from murine models of HD. We consider to test whether NSCs acquire hallmark of senescence in murine models of HD and to characterize the genetic and epigenetic signature of NSCs in an HD background. Understanding the regulation of NSCs in the SVZ will help to design new therapies to sustain neurogenesis in the old and diseased brain.