Modélisation de la dynamique de la réponse inflammatoire suite à un dommage tissulaire chez le mammifère adulte

Modeling the inflammatory response dynamics following tissue damage in adult mammals

• Auteur / Autrice : Léa Da Costa Fernandes
• Direction : Béatrice Cousin-Delarue, François Pérès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 21/03/2023
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Geroscience and rejuvenation research center (Toulouse ; 2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Noélie Davezac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Cousin-Delarue, François Pérès, Laurence Calzone, Laurent Dubuquoy, Raluca Eftimie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Calzone, Laurent Dubuquoy, Raluca Eftimie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages -- Activation

Médiateurs de l'inflammation

Génie tissulaire

Mots clés libres

Inflammation

Réparation tissulaire

Modélisation mathématique

Macrophages

Vieillissement

Inflammation

Tissue repair

Mathematical modeling

Macrophages

Aging

Résumé

La capacité de réparation des tissus à la suite d'une lésion est essentielle à la survie de tous les organismes. Ainsi, à la suite d'une lésion tissulaire, un mécanisme de réparation est initié instantanément, qui chez le mammifère, aboutit à la formation d'un tissu cicatriciel fibreux. La réparation tissulaire résulte d'un ensemble de mécanismes cellulaires complexes et coordonnés dans le temps, qui répondent à des propriétés spatio-temporelles particulières. La réponse inflammatoire est la première phase initiée à la suite d'un évènement lésionnel. Son principal objectif est le retour à l'état d'homéostasie en amorçant le processus de réparation tissulaire. Cette étape fait intervenir les cellules du système immunitaire qui débarrassent le site lésé des agents infectieux et/ou des débris cellulaires qui s'y trouvent. Cette réponse inflammatoire se compose de deux phases. La première correspond à la phase inflammatoire aiguë où les cellules de l'immunité sont recrutées et acquièrent des propriétés pro-inflammatoires. Il s'ensuit une étape de résolution de l'inflammation qui se caractérise par une diminution de l'activité et du nombre des cellules de l'immunité. Cette résolution s'accompagne également d'un changement de propriétés de ces cellules qui deviennent pro-résolutives. Le changement de propriétés phénotypiques et fonctionnelles des cellules immunes est crucial pour résoudre l'inflammation et ainsi permettre une cicatrisation du tissu. En effet, une mauvaise résolution de l'inflammation a pour conséquence l'apparition d'une inflammation chronique. Dans ces conditions l'efficacité de la réparation tissulaire est diminuée ce qui conduit à un dysfonctionnement tissulaire. C'est notamment le cas dans le contexte physiologique du vieillissement. Les avancées scientifiques sur la compréhension des mécanismes de résolution de l'inflammation dans un contexte de réparation tissulaire ont permis de mettre en exergue le rôle clé des macrophages. Cette population immunitaire est cependant hétérogène, notamment en termes d'origine tissulaire. En effet, ces macrophages peuvent être issus de la différenciation des monocytes circulants ou être issus des macrophages résidants dans le tissu. Ces deux populations de macrophages ont des caractéristiques fonctionnelles et phénotypiques distinctes ce qui suggère des rôles différents au cours de la résolution de l'inflammation. Plus précisément, il est montré dans la littérature que les macrophages résidents ont une meilleure activité d'élimination des neutrophiles (efférocytose) par rapport aux macrophages dérivés des monocytes circulants lors de la réponse inflammatoire. Par ailleurs, il est de plus en plus établi dans la littérature que ces deux populations de macrophages aux origines distinctes, doivent être étudiées séparément, notamment dans ces contextes physiologiques de réparation tissulaire. Cependant, leurs contributions respectives peuvent être difficile à évaluer in vivo au cours de la réponse inflammatoire. Les moyens technologiques sont en effet limités et coûteux. Dans ce travail, nous avons développé un modèle in silico de la réponse inflammatoire intégrant les deux sous-populations de macrophages. A partir de la question biologique définie et de données biologiques limitées, nous nous sommes orientés sur un modèle mathématique basé sur des équations différentielles ordinaires. Le modèle est capable de reproduire la dynamique de la réponse inflammatoire à la suite d'une lésion tissulaire chez le mammifère adulte. Les méthodes de calibration utilisées dans ce projet nous ont permis de déterminer les valeurs des paramètres. Les résultats de simulations et d'analyses de sensibilité du modèle sont cohérents avec les observations biologiques. L'ensemble des résultats de ce travail nécessite une validation par des données expérimentales. Après validation ce modèle pourrait être utilisé comme modèle prédictif et exploratoire sur le rôle de ces deux sous-populations de macrophages.

The ability to repair tissue following injury is essential for the survival of all organisms. Thus, following a tissue injury, a repair mechanism is instantly initiated. In mammals, this process leads to scar formation tissue at the site of the injury. Tissue repair is the result of a set of complex cellular mechanisms coordinated in time, which respond to specific spatio-temporal properties. The inflammatory response is the first phase initiated following an injury event. Its main objective is the return to a state of homeostasis by initiating the tissue repair process. This stage involves the cells of the immune system that clear the injured site of infectious agents and/or cellular debris. This inflammatory response consists of two phases. The first is the acute inflammatory phase where immune cells are recruited and acquire pro-inflammatory properties. This is followed by a stage of resolution of the inflammation which is characterized by a decrease in the activity and number of immune cells. This resolution is also accompanied by a change in the properties of these cells which become pro-resolving. The change in phenotypic and functional properties of immune cells is crucial to resolve the inflammation and thus allow tissue healing. Indeed, a poor resolution of the inflammation results in the appearance of a chronic inflammation. Under these conditions, the efficiency of tissue repair is diminished, which leads to tissue dysfunction. This is particularly the case in the physiological context of aging. Scientific advances in the understanding of the mechanisms of inflammation resolution in the context of tissue repair have highlighted the key role of macrophages. However, this immune population is heterogeneous, particularly in terms of tissue origin. Indeed, these macrophages can be derived from the differentiation of circulating monocytes or from macrophages residing in the tissue. These two populations of macrophages have distinct functional and phenotypic characteristics which suggest different roles during the resolution of inflammation. Specifically, it has been shown in the literature that resident macrophages have a better neutrophil elimination activity (efferocytosis) than macrophages derived from circulating monocytes during the inflammatory response. Moreover, it is increasingly established in the literature that these two populations of macrophages with distinct origins, must be studied separately, in particular in these physiological contexts of tissue repair. However, their respective contributions may be difficult to evaluate in vivo during the inflammatory response. Technological means are indeed limited and costly. In this work, we developed an in silico model of the inflammatory response integrating the two macrophage subpopulations. From the biological question and limited biological data, we focused on a mathematical model based on ordinary differential equations. The model is able to reproduce the dynamics of the inflammatory response following tissue injury in the adult mammal. The calibration methods used in this project allowed us to determine the parameter values. The results of simulations and sensitivity analyses of the model are consistent with biological observations. All the results of this work need to be validated by experimental data. After validation, this model could be used as a predictive and exploratory model on the role of these two macrophage subpopulations.