Impact de la fraction stromale vasculaire du tissu adipeux pour la régénération de la muqueuse intestinale dans le syndrome gastro intestinal radio induit

Vascular Stromal Fraction for the treatment of the radiation induced gastro intestinal syndrome

• Auteur / Autrice : Lydia Bensemmane
• Direction : Christine Linard, Xavier Treton
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de radiobiologie des expositions médicales (IRSN) (Fontenay-aux-Roses ; 2017-....)

Mots clés

Mots clés libres

Irradiation

Intestin

Fraction stromale vasculaire

Cellules souches

Thérapie cellulaire

Accident

Irradiation

Intestine

Stromal vascular fraction

Stem cell

Cell therapy

Accident

Résumé

L'exposition aux rayonnements ionisants suit à un accident d'irradiation ou un acte de malveillance peut concerner à la fois des personnes civiles et militaires. Cette exposition peut engendrer des conséquences graves sur la santé des personnes exposées et impacter potentiellement un grand nombre de personnes. Chez l'homme, les doses supérieures à 6 Gy sur un large volume induisent principalement une destruction de la moelle osseuse et des lésions gastrointestinales, entraînant diarrhée, déshydratation, septicémie et hémorragie intestinale avec une mortalité dans les 10 à 15 jours suivant l'exposition. Ce syndrome létal induit la perte de cellules souches intestinales (CSI) et entrave ainsi la régénération épithéliale. L'épithélium intestinal ainsi endommagé entraîne une rupture de la barrière favorisant l'influx systémique d'agents pathogènes bactériens. Ces symptômes gastro-intestinaux sont collectivement connus sous le nom de syndrome gastro-intestinal radio-induit (SGI). Engageant rapidement le pronostic vital, le SGI est encore aujourd'hui face à un mur thérapeutique et sa prise en charge n'est que symptomatique. De plus, les délais d'intervention pour le traitement des personnes irradiées est primordiale et il existe un besoin énorme de mesures thérapeutiques efficaces et rapides. Le traitement par des produits dérivés du tissu adipeux et plus particulièrement la fraction stromale-vasculaire (SVF) est compatible avec des traitements d'urgence (pouvant être préparée à proximité du bloc opératoire et sans culture cellulaire). Les retombées potentielles de cette étude seront importantes pour la prise en charge médicale et rapide des personnes irradiées présentant un SGI. L'objectif de cette thèse est d'identifier les cibles cellulaires du traitement par la SVF dans un environnement intestinal déficitaire en cellules souches intestinales induit par l'irradiation et d'évaluer le rôle et l'importance des cellules myélo-monocytaires de l'hôte dans les interactions stroma-cellules souches intestinales pour la régénération intestinale chez la souris. La première étape est axée sur l'évaluation des cellules intestinales cibles du traitement du SGI par la SVF. La deuxième étude consistera à évaluer le rôle des monocytes/macrophages dans le SGI et leur participation dans les effets thérapeutiques induit par la SVF. Cette étude a permis de montrer un effet direct de la SVF sur le compartiment cellule souche et que la coopération entre le monocyte de la SVF et le monocyte de l'hôte est nécessaire pour assurer l'efficacité de la SVF pour le SGI.

Exposure to ionizing radiation following an irradiation accident or a terrorism act can affect both civilians and military personnel. This exposure can have serious consequences on the health of exposed persons and potentially impact a large number of people. In humans, doses higher than 6 Gy over a large volume mainly induce bone marrow destruction and gastrointestinal lesions, leading to diarrhea, dehydration, septicemia and intestinal hemorrhage with mortality within 10 to 15 days after exposure. This lethal syndrome induces the loss of intestinal stem cells (ISC) and thus, impairs epithelial regeneration. The damaged intestinal epithelium results in a breakdown of the barrier, allowing systemic influx of bacterial pathogens. These gastrointestinal symptoms are collectively known as radiation-induced gastrointestinal syndrome (GIS). Although life-threatening, GIS is still facing a therapeutic wall and its management is only symptomatic. Moreover, the time of intervention for the treatment of irradiated persons is primordial and there is a huge need for effective and rapid therapeutic measures. Treatment with products derived from adipose tissue and more particularly the stromal-vascular fraction (SVF) is compatible with emergency treatment (can be prepared close to the operating room and without cell culture). The potential impact of this study will be important for the medical and rapid management of irradiated persons with a GIS. The objective of this thesis is to identify cellular targets of SVF treatment in an irradiation-induced intestinal stem cell deficient environment. The second objective is to evaluate the role and importance of host monocytes cells and the interaction between the host immunity and the stroma-intestinal stem cell for intestinal regeneration in mice. The first step is focused on the evaluation of intestinal cells targeted by SVF treatment of IGS. The second step will evaluate the role of monocytes/macrophages in GIS and their involvement in the therapeutic effects induced by SVF. This study demonstrated a direct effect of SVF on the stem cell compartment and that the cooperation between the SVF monocyte and the host monocyte is necessary for SVF to be effective in GIS.