NOUVELLES APPROCHES BIO-INFORMATIQUES DANS LES ETUDES D'ASSOCIATION PANGENOMIQUE DES TROUBLES PSYCHIATRIQUES : IMPUTATION HLA ET IMPUTATION TRANSCRIPTOMIQUE.

POST-GWAS STUDIES IN PSYCHIATRIC DISORDERS: HLA IMPUTATION AND TRANSCRIPTOMEPREDICTION ANALYSIS

• Auteur / Autrice : Laura Lombardi
• Direction : Marion Leboyer, Jean-François Zagury
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 02/11/2020
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Eq LEBOYER - NeuroPsychiatrie Translationnelle

Mots clés

Mots clés libres

Troubles psychiatriques

Analyse transcriptomique

Imputation HLA

Bioinformatique

Études d'association pangénomique

Psychiatric disorders

Transcriptomic imputation

HLA imputation

Bioinformatics

Genome-wide association study (GWAS)

Résumé

L'interaction des facteurs immunogénétiques et environnementaux conduit à de l'inflammation et des perturbations immunitaires qui ont été associées aux maladies psychiatriques comme la schizophrénie (SCZ), les troubles bipolaires (TB) ou les troubles du spectre autistique (TSA). Des études d'associations génomiques (GWAS) sur des cohortes internationales ont confirmé le fort impact de la région du complexe majeur d'histocompatibilité mais sans pouvoir identifier précisément les variants HLA en jeu. L'objectif de notre étude est d'utiliser des outils bioinformatiques récents pour réanalyser les données génétiques de ces cohortes exceptionnelles et 1. identifier par imputation du HLA les variants impliqués dans ces associations, et 2. faire aussi de l'imputation transcriptomique pour comprendre quelles protéines sont impliquées dans ces maladies. L'imputation HLA sera faite avec les logiciels SNP2HLA et HLA-Check qui permettent d'inférer précisément les variants HLA (allèles classiques et acides aminés des molécules HLA) à partir des SNPs d'un individu. L'imputation transcriptomique sera faite avec le logiciel prediXcan qui s'appuie sur les eQTL de la base de données GTex dans laquelle on pourra choisir par exemple les tissus nerveux ou les cellules immunitaires. Les données d'expression seront croisées avec les résultats d'associations GWAS pour trouver les SNP fonctionnels les plus pertinents. Notre Laboratoire dispose des données SNPs de 38 131 cas atteint de SCZ vs 114 674 contrôles, à 2 cohortes de 1162 et 1401 patients bipolaires prenant du lithium, ainsi qu'à des cohortes de patients TSA et de leurs familles. Nous collaborerons avec le Laboratoire GBCM expert en bioinformatique pour les techniques indiquées. L'imputation HLA et l'imputation transcriptomique doivent permettre de trouver de nouvelles associations et mieux comprendre les mécanismes moléculaires de ces maladies. Ce travail pourrait ouvrir de nouvelles perspectives de diagnostic ou thérapeutiques.

Background: Interaction between immuno-genetic background and environmental risk factors promotes low-grade inflammation associated with Schizophrenia (SCZ), Bipolar Disorder (BD) or autism spectrum disorders (ASD). Genome-wide associations studies (GWAS) confirmed a strong impact of the Major Histocompatibility Complex (MHC) region in these troubles. Yet, no HLA (human leukocyte antigen) variants involved in specific phenotypes has been identified, MHC region being high polymorphic. Our aim is to better identify the causal variants at stake in these associations and their underlying mechanisms by bioinformatic analysis of large cohorts of patients. Material and methods: HLA imputation using SNP2HLA will be realized to infer from individual's SNP genotype, his HLA allelic variants and amino acids of his HLA molecules. HLA-Check method will be used to validate observed results. A transcriptomic imputation will be realized by using PrediXcan method. It exploits eQTL data from the GTex library to infer functional SNPs in human tissues. These data are crossed with the GWAS associations to find the most relevant SNPs both for their association with phenotype and their putative functional role. We obtain genotype data of 38,131 SCZ cases and 114,674 controls from Psychiatry Genomic Consortium; 2 cohorts of BD patients taking lithium of 1162 and 1401, respectively from International Consortium of Lithium genetics (ConLiGen) and from different cohorts of ASD patients and families from EU-AIMS/2-AIMS projects. Expected results: HLA imputation should clear up the HLA role in the associations already identified. The transcriptome imputation should unravel the role of new functional variants that could not pass the statistical thresholds in the univariate analyses, due to a lack of power or a lack of stratification that we will be able to perform thanks to the HLA study. Furthermore, this approach could open new insight in pathogeny of these disorders.