Sécurité des thérapies ciblées utilisées pour le traitement des maladies chroniques inflammatoires : Etudes pharmaco-épidémiologiques à partir des données de pharmacovigilance internationale et des données du système national des données de santé français

Safety of targeted therapies for treating immune mediated inflammatory diseases: pharmacoepidemiologic studies from World Health Organization pharmacovigilance database and from the French national Health data system

• Auteur / Autrice : Lea Hoisnard
• Direction : Émilie Sbidian
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Santé publique - recherche clinique
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 04/10/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidemiology in Dermatology and Evaluation of therapeutics
• Jury : Président / Présidente : Philippe Bertin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Sbidian, Anna Molto, Florence Tubach, Catherine Quantin, Yves-Marie Pers, Adeline Ruyssen-witrand
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Anna Molto, Florence Tubach

Mots clés

Mots clés libres

Inhibiteurs de janus kinases

Sécurité

Pharmacoépidémiologie

Maladies inflammatoires chroniques

Système national des données de santé

Pharmacovigilance

Janus kinase inhibitors

Safety

Pharmacoepidemiology

Immune mediated inflammatory diseases

French National Health Data System

Pharmacovigilance

Résumé

Les inhibiteurs de janus kinases (anti-JAK) sont des thérapies ciblées qui ont été développées grâce aux connaissances récentes de la voie de signalisation JAK-STAT, impliquée dans la régulation de l’inflammation, de l’hématopoïèse et de l’immunité. Les syndromes myéloprolifératifs, plusieurs maladies inflammatoires à médiation immunitaire (polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, dermatoses inflammatoires), la maladie du greffon contre l’hôte appartiennent aux multiples indications de ces traitements. Quatre anti-JAK étaient remboursés en France en 2020, sept depuis septembre 2022. Un nombre croissant de nouveaux médicaments de mécanismes d’action similaires sont en cours de développement et de nouvelles indications sont ajoutées progressivement pour ces traitements. Ainsi, le nombre de patients traités augmente rapidement. Or, la sécurité de ces anti-JAK fait l’objet de nombreux questionnements. L’objectif de ce travail de thèse était (1) d’identifier des évènements indésirables associés aux anti-JAK à partir de données de pharmacovigilance (2) d'évaluer les risques d’évènements cardiovasculaires majeurs et thromboemboliques et (3) le risque de perforations gastro-intestinales chez les patients initiant un anti-JAK en comparaison à l’adalimumab (inhibiteur de facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) parmi une population en vie réelle de patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques. La première partie a été réalisée à partir de la base de données de pharmacovigilance internationale de l’Organisation Mondiale de la Santé. Les deuxième et troisième parties étaient des études de cohorte à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS). Dans la première partie de ce travail, nous avons identifié que les évènements infectieux, thromboemboliques, les cancers et les perforations gastro-intestinales étaient davantage rapportés avec les trois premiers anti-JAK commercialisés (ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib) par rapport à ce qui était attendu d’après les données de l’ensemble de la base de pharmacovigilance. Nous avons ensuite observé que les risques d’évènements cardiovasculaires majeurs ou thromboemboliques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’étaient pas significativement augmentés pour ceux initiant un anti-JAK (tofacitinib ou baricitinib) en comparaison à ceux initiant l’adalimumab, y compris chez les patients présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Enfin, nous n’avons pas identifié de risque significatif de perforations gastro-intestinales chez les patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique initiant un anti-JAK (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib) en comparaison à ceux initiant l’adalimumab. L’ensemble des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse apporte des informations qui viennent étayer la réflexion quant à la sécurité de thérapies ciblées en pleine expansion, dans un contexte de modifications européennes des recommandations d’utilisation chez certaines populations de patients.

Janus kinase inhibitors (JAKi) are targeted therapies developed thanks to growing knowledge regarding JAK-STAT pathway which plays roles in orchestrating of immune system, cell proliferation and hematopoiesis. These drugs are indicated for treating a lot of diseases such as myelofibrosis, immune mediated inflammatory diseases (rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, inflammatory dermatosis) or graft versus host disease. Four JAKi were reimbursed in France in 2020 and, to date seven (2022). Growing number of JAK inhibitors have been recently approved or assessed in clinical trials and perspectives for the use are expanding. Thus, number of patients receiving these therapies is increasing. However, concerns have been raised regarding the safety. The aim of this thesis was (1) to identify adverse events associated with JAKi from pharmacovigilance data (2) to compare the risk of major adverse cardiovascular events or venous thromboembolic events in patients initiating a JAKi (tofacitinib or baricitinib) versus adalimumab (tumor necrosis factor inhibitor [TNFi]) among a large real-world population of patients with rheumatoid arthritis and (3) to compare the risk of gastrointestinal perforations in patients initiating a JAKi (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib) versus adalimumab among a large real-world population of patients with rheumatic diseases. The first part was relying on the international pharmacovigilance database from the World Health Organization. The second and third parts were cohort studies based on data from the French National Health Data System (SNDS). In the first part of this work, we identified that infectious events, thromboembolic events, cancers and gastrointestinal perforations were more frequently reported with the first three marketed JAKi (ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib) than would be expected from the overall pharmacovigilance database. We then observed that the risk of major adverse cardiovascular events or thromboembolic events in rheumatoid arthritis patients did not significantly differ between initiating a JAKi (tofacitinib or baricitinib) and initiating adalimumab. Similar results were observed in patients with at least one cardiovascular risk factor. Finally, we did not identify a significant risk of gastrointestinal perforations between patients with rheumatic diseases initiating a JAKi (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib) and those initiating adalimumab. All the work carried out during this thesis provides information to support reflection on the safety of rapidly expanding targeted therapies, in a context of modified European recommendations among some patient populations.