Thèse en cours

Le monoxyde de carbone (CO) comme régulateur bénéfique de la diversité du microbiote pour lutter contre l'obésité
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Auteur / Autrice : Djamal eddine Benrahla
Direction : Roberto Motterlini
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Equipe de recherche : Eq GHALEH - Cardioprotection et pharmacologie des insuffisances coronaires et cardiaques

Mots clés

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Résumé

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Le monoxyde de carbone (CO) est généré chez les mammifères à partir de la dégradation de l'hème par l'enzyme antioxydante hème oxygénase-1 (HO-1) et une production accrue de CO se produit dans des conditions de stress. Le CO est une molécule protectrice clé qui exerce des actions vasodilatatrices, anti-ischémiques et anti-inflammatoires. De plus, de nouvelles preuves impliquent le système HO-1 / CO dans le contrôle du métabolisme énergétique. En effet, des études récentes de notre groupe ont démontré que l'administration in vivo de CO par des molécules pharmacologiquement actives libérant du CO (CO-RM) réduit le gain de poids et améliore la tolérance au glucose chez les souris obèses. En particulier, nous avons découvert que le CO favorise un basculement du métabolisme du tissu adipeux vers la glycolyse; cependant, des mécanismes supplémentaires qui expliquent les effets thérapeutiques du CO pendant l'obésité restent inexplorés. Il est maintenant reconnu que le microbiote joue un rôle fondamental dans le contrôle du métabolisme et que la population et la fonction du microbiome sont compromis par l'obésité. En effet, des interventions visant à restaurer la diversité du microbiote sont à l'étude pour contrer le dysfonctionnement métabolique lors d'un régime riche en graisses (HFD). Les données in vitro montrent que certaines espèces bactériennes présentes dans l'intestin peuvent utiliser le CO comme source de carbone pour la synthèse de métabolites bioactifs, ce qui suggère l'idée intrigante que le microbiote commensal peut être affecté par le CO in vivo. Ainsi, ce projet de thèse est basé sur la nouvelle hypothèse selon laquelle le CO interagit avec et façonne le microbiote intestinal vers un phénotype métaboliquement sain améliorant finalement le dysfonctionnement métabolique dans l'obésité. Nous développerons ce projet selon les objectifs suivants: 1) Explorer comment le CO influence la diversité du microbiote dans un modèle d'obésité induite par HFD chez la souris. On émet l'hypothèse que le CO, soit délivré de manière exogène à partir des CO-RM, soit stimulé de manière endogène par une augmentation de l'activité du HO-1, favorisera la sélection d'espèces bactériennes qui stimulent la dépense énergétique et améliorent le métabolisme chez la souris, neutralisant ainsi les effets négatifs de l'HFD. 2) Étudier les effets de la transplantation fécale de souris traitées par CORM sur le métabolisme dans l'obésité. On émet l'hypothèse que le microbiote reprogrammé par le CO transplanté chez des souris obèses améliorera le métabolisme énergétique en restaurant la diversité du microbiote. Nous utiliserons une combinaison d'outils biochimiques et pharmacologiques uniques, y compris des nouveaux CO-RMs conçus pour une meilleure délivrance de CO in vivo ainsi que le séquençage d'ADN d'échantillons fécaux pour l'analyse taxonomique de la communauté microbienne et le métabolomique. Ce projet est une première étape vers une meilleure compréhension des effets du CO sur le microbiote, ce qui pourrait conduire à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir les complications métaboliques lors de l'obésité, un problème de santé mondial.