Microangiopathie thrombotique induite par la Gemcitabine : Mécanismes physiopathologiques de l'atteinte rénale

Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: Pathophysiological mechanisms of renal domage

• Auteur / Autrice : Chloé Ben ali
• Direction : Carole Henique greciet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe DERUMEAUX - Sénescence, métabolisme et maladies cardiovasculaires

Mots clés

Mots clés libres

Gemcitabine

Néphrotoxicité

Microangiopathie thrombotique

Cellule glomérulaire

Gemcitabine

Nephrotoxicity

Thrombotic microangiopathy

Glomerular cell

Résumé

La Gemcitabine est le traitement de première ligne de plusieurs types de cancers solides comme les cancers du pancréas, de l'ovaire, de la vessie et du tube digestif. Cette molécule est fréquemment efficace sur les processus tumoraux mais entraîne des effets non désirés sur d'autres organes, notamment sur le système hématopoïétique et le rein. L'atteinte rénale est l'une des complications majeures qui va limiter significativement les options thérapeutiques et la qualité de vie des patients. La toxicité rénale de cette molécule s'illustre par une microangiopathie thrombotique (MAT). La survenue d'une MAT est dramatique car elle est souvent irréversible, responsable d'une insuffisance rénale terminale, affectant lourdement le pronostic vital et imposant l'arrêt du traitement avec des conséquences négatives sur le contrôle du processus tumoral. Ainsi, il est primordial de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la toxicité rénale de la Gemcitabine. La MAT traduit une atteinte du glomérule rénal et en particulier de la cellule endothéliale. Or, des données non publiées de notre équipe montrent que d'autres cellules du glomérule rénal, les cellules épithéliales pariétales (PEC), sont impliquées dans ces lésions de MAT. De plus, les PEC semblent atteintes avant les cellules endothéliales. Les PEC qui bordent la capsule de Bowman, ont récemment éveillé un intérêt scientifique menant à l'exploration de leurs effets physiopathologiques dans différentes formes de maladies glomérulaires telles que la Hyalinose Segmentaire et Focale (HSF) (Shankland SJ et al. Nat Rev Nephrol. 2014). Nous avons récemment démontré que les PEC avaient un rôle pathogénique dans l'HSF et les glomérulonéphrites à croissants, lié à la surexpression de CD9 (Lazareth H et al. Nat Commun. 2019). Toutefois, l'implication des PEC dans les lésions glomérulaires au cours d'un traitement par la Gemcitabine n'est pas actuellement démontrée. C'est pourquoi, nous faisons l'hypothèse que la Gemcitabine agit directement sur les cellules glomérulaires et en particulier sur les PEC entraînant une communication cellulaire spécifique avec la cellule endothéliale. Ce projet vise à 1) décrypter le mécanisme physiopathologique de l'atteinte glomérulaire de la gemcitabine, 2) identifier un biomarqueur non invasif de la néphrotoxicité de cet anti-cancéreux.

Gemcitabine is the first-line treatment for several types of solid cancers such as pancreatic, ovarian, bladder, and gastrointestinal cancers. This molecule is frequently effective in tumor processes but causes side effects on other organs, including the hematopoietic system and the kidney. Kidney damage is one of the major complications that will significantly limit the treatment options and the quality of patients' life. The renal toxicity of this molecule is illustrated by thrombotic microangiopathy (TMA). TMA occurrence is dramatic because it is often irreversible, responsible for end-stage renal failure, severely affecting the vital prognosis and requiring treatment discontinuation with negative consequences on tumor process control. Thus, it is essential to understand the physiopathological mechanisms of renal toxicity of Gemcitabine. TMA reflects damage to the renal glomerulus and in particular the endothelial cell. However, unpublished data from our team shows that other cells of the renal glomerulus, the parietal epithelial cells (PEC), are involved in these TMA lesions. In addition, PECs appear to be affected before endothelial cells. PECs that line Bowman's capsule, have recently aroused scientific interest leading to the exploration of their pathophysiological effects in different forms of glomerular disease such as Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) (Shankland SJ et al. Nat Rev Nephrol. 2014). We recently demonstrated that PECs have a pathogenic role in FSGS and crescentic glomerulonephritis, linked to the overexpression of CD9 (Lazareth H et al. Nat Commun. 2019). However, the involvement of PECs in glomerular lesions during Gemcitabine treatment is not currently demonstrated. Therefore, we hypothesize that Gemcitabine acts directly on glomerular cells and in particular on PECs resulting in specific cellular communication with the endothelial cell. This project aims to 1) decipher the physiopathological mechanism of glomerular involvement of gemcitabine, 2) identify a non-invasive biomarker of the nephrotoxicity of this anti-cancer drug.