Thèse soutenue

Développement d'approches prédictives pour la cinétique d'association biomoléculaire
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Auteur / Autrice : Karen Palacio Rodriguez
Direction : Fabio PietrucciAlessandro Barducci
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physique et chimie des matériaux
Date : Soutenance le 23/09/2022
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique et chimie des matériaux (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de minéralogie, de physique des matériaux et de cosmochimie (Paris ; 1997-....)
Jury : Président / Présidente : Rodolphe Vuilleumier
Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Callebaut, Antonino Marco Saitta
Rapporteurs / Rapporteuses : Edina Rosta, Jérôme Hénin

Mots clés

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Résumé

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Les simulations informatiques atomistiques d'événements rares ont trois objectifs primordiaux : prédire les mécanismes détaillés, les paysages d'énergie libre et les coefficients cinétiques des processus de transformation tels que les transitions de phase, les réactions chimiques, le repliement ou l'association biomoléculaire. Dans les applications de la vie réelle, toutes ces tâches sont lourdes et nécessitent un effort humain et informatique intensif, en particulier le calcul des coefficient cinétiques. La difficulté réside dans l'écart entre l'échelle de temps longue associée à de tels processus, également connus sous le nom d'événements rares, et l'échelle de temps courte qui est accessible par les simulations de dynamique moléculaire. Des techniques d'échantillonnage améliorées peuvent accélérer l'exploration des régions à haute énergie libre, en ajoutant des forces externes au système pour le faire sortir des bassins d'énergie libre ou en concentrant l'échantillonnage sur la région de transition et en explorant efficacement les chemins de transition. Ces techniques permettent de reconstruire les mécanismes et les paysages d'énergie libre pour un large éventail de processus activés en physique, chimie et biologie. Les méthodes visant à obtenir des taux cinétiques précis sont actuellement moins matures et nécessitent toujours un effort de calcul important et/ou reposent sur des variables collectives idéales. Nous avons développé deux méthodologies efficaces pour la prédiction des coefficients de vitesse de transition à partir de simulations de dynamique moléculaire en combinaison avec des techniques d'échantillonnage améliorées. Les deux stratégies ne nécessitent que des ensembles de simulations courtes, ce qui permet d'exploiter les capacités parallèles des superordinateurs actuels. D'un côté, nous utilisons la métadynamique, une technique d'échantillonnage amélioré largement utilisée qui ajoute un potentiel de biais dépendant du temps au système, ce qui perturbe sa dynamique. Nous surmontons cette limitation en développant une méthode basée sur la théorie de Kramers pour calculer le coefficients de franchissement de barrière lorsqu'un biais dépendant du temps est ajouté au système. Nous avons testé cette méthode dans un système de référence et l'avons appliquée à des simulations complexes, montrant que nous sommes capables d'extraire le coefficients de vitesse et de mesurer en même temps la qualité des variables collectives pour les processus où la théorie de Kramers tient. D'autre part, les trajectoires d'échantillonnage des chemins de transition sont l'étalon-or pour accéder aux informations mécanistiques : nous démontrons qu'elles encodent également des informations thermodynamiques et cinétiques précises, qui peuvent être extraites par l'entraînement d'un modèle de Langevin suramorcé de la dynamique projetée sur une variable collective. Nous avons également testé cette méthode sur des systèmes de référence afin d'établir des critères de validation pour les résolutions temporelles précises qui donnent un comportement markovien et nous l'avons appliquée à des simulations complexes pour récupérer les énergies libres, les coefficients de diffusion dépendant de la position et les coefficients de vitesse. Dans l'ensemble, ces nouveaux outils théoriques, qui peuvent être téléchargés gratuitement sur GitHub, utilisent efficacement les ressources informatiques en fournissant des procédures simples pour prédire avec précision les coefficients cinétiques, et pourraient convenir à des applications allant bien au-delà du domaine de l'association biomoléculaire.