Le role de l'anatomie cérébrale dans l'influence des gènes et de l'environnement sur les capacités cognitives et la psychopathologie

Neuroanatomical mediators of environmental and genetic factors, cognitive function, and mental disorders

• Auteur / Autrice : Camille Michèle Williams
• Direction : Franck Ramus, Hugo Peyre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences cognitives
• Date : Soutenance le 29/09/2022
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de sciences cognitives et psycholinguistique (1985-....)
• Jury : Président / Présidente : Simon R. Cox
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Hoertel, Marion Noulhiane
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Simon R. Cox, Tinca Polderman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Psychopathologie

Neuropsychologie

Cerveau -- Physiologie

Cerveau

Mots clés libres

Anatomie cérébrale

Cognition

Psychopathologie

Gènes

Brain Anatomy

Cognition

Psychopathology

Genes

Résumé

L'objectif de cette thèse était d’examiner dans quelle mesure des mesures neuroanatomiques médient les effets des facteurs génétiques et environnementaux sur l'intelligence et la psychopathologie dans la cohorte UK Biobank. Dans les deux premiers articles, nous avons déterminé la meilleure manière d’ajuster les mesures globales (par exemple, le volume cérébral total, VCT) pour étudier l’effet des régions cérébrales indépendamment des mesures globales. Nous avons appliqué ces modèles en examinant les effets de l'âge et du sexe sur la neuroanatomie. Ces analyses ont été effectuées sur les volumes cérébraux (principalement de matière grise), les épaisseurs corticales, les surfaces corticales et leurs asymétries. Dans un troisième article, nous avons créé des mesures phénotypiques et génétiques de l'intelligence générale (facteur-g). Nous avons créé un facteur-g pour les participants du UK Biobank en corrigeant le biais d'échantillonnage et nous avons évalué sa validité. Nous avons ensuite mené une étude d'association pangénomique (GWAS) du facteur-g sur les individus de la cohorte UK Biobank sans données cérébrales (N=187 288) pour ensuite calculer un score polygénique du facteur-g (PGS) pour les individus avec des données cérébrales qui explique 7,6% de la variance de l'intelligence (N=26 819). Dans un quatrième article, nous avons créé des catégories de troubles psychiatriques en agrégeant les nombreuses mesures de santé mentale disponibles dans la cohorte UK Biobank. Nous avons examiné si la prévalence de ces troubles psychiatriques différait entre les individus avec un Haut Potentiel Intellectuel (HPI) et ceux d'intelligence moyenne. A partir du facteur-g corrigé pour le biais d'échantillonnage, nous avons montré que, contrairement à certaines affirmations, les individus HPI n’ont pas une prévalence plus élevée de troubles psychiatriques. Dans un cinquième article en préparation, nous avons créé des mesures phénotypiques et génétiques de psychopathologie. Nous avons effectué des analyses factorielles sur les 9 troubles psychiatriques pour extraire un facteur général de psychopathologie ainsi que des facteurs pour les troubles externalisés, internalisés, et les troubles de la pensée. Au niveau génétique, nous avons réalisé un GWAS de chaque trouble psychiatrique en excluant les individus avec des données cérébrales. Puis, nous avons méta-analysé nos résultats avec ceux des autres GWAS. À l'aide de modèles d’équations structurelles génomiques, nous avons appliqué la structure des modèles phénotypiques aux données génétiques pour identifier les influences génétiques sous-jacents à nos facteurs. Nous avons ensuite calculé les scores polygéniques (PGSs) des individus disposant de données cérébrales (N=26,610). Enfin, nous avons examiné si les mesures cérébrales globales médiaient les effets des facteurs génétiques (PGS) et environnementaux sur la psychopathologie. Dans un sixième article en préparation, notre objectif était d’identifier les mesures cérébrales globales et régionales qui médient les effets des PGS du facteur-g (calculé dans le troisième article) et de l'adversité de l'enfant sur le facteur-g. Les mesures globales étaient les principaux médiateurs des effets du PGS du facteur-g et de l'adversité de l'enfant sur le facteur-g. Bien que le VCT fût le médiateur cérébral le plus fort du PGS du facteur-g et de l'adversité de l'enfant, le VCT ne médiait que 7% de l'effet du PGS du facteur-g sur le facteur-g. Les études futures devraient donc explorer des mesures cérébrales alternatives. Cette thèse propose des recommandations pour modéliser les données neuroanatomiques et fournit des mesures phénotypiques et génétiques de l'intelligence générale, des troubles psychiatriques et de la psychopathologie pour les futures études sur UK Biobank. Elle contribue à l’élucidation des mécanismes cérébraux qui sous-tendent les effets des facteurs génétiques et environnementaux sur la cognition et la psychopathologie.

The goal of this dissertation was to examine the extent to which neuroanatomical markers mediate the effects of childhood adversity and genetic predispositions on either general intelligence (g-factor) or general psychopathology measures in the UK Biobank. In the first two papers, we established how global measures (e.g., Total Brain Volume, TBV) should be adjusted for when investigating regional effects independently from brain size in the UK Biobank (N = 40,028). We also examined the effects of age and sex, which influence brain anatomy. These analyses were performed on volumes (mainly grey matter), cortical thicknesses, and cortical surface areas and their asymmetries. In a third paper, we created phenotypic and genetic measures of general intelligence for the mediation models: Using factor analysis, we extracted a general intelligence score for a majority of UK Biobank participants that is partially corrected for sampling bias and estimated its quality. We then conducted a g-factor Genome-Wide Association Study (GWAS) on individuals in the UK Biobank without neuroimaging data (N= 187,288) and created a g-factor polygenic score (PGS) for individuals with neuroimaging data that explained 7.6% of the variance in intelligence (N = 26,819). In a fourth paper, we created binary mental health disorder (MHD) measures for a majority of UK Biobank participants by combining data from probable diagnoses, self-reported medical diagnoses, and hospital diagnoses, and examined how the prevalence of these MHDs differed between individuals with high versus average intelligence. By using a g-factor that is partially adjusted for sampling bias, we showed that, contrary to some claims, highly intelligent individuals do not have a higher prevalence of psychiatric disorders. In a fifth paper in preparation, we created phenotypic and genetic measures of psychopathology for the mediation models. We conducted factor analyses on the 10 binary MHDs from the fourth paper. For the genetic analyses, we conducted a GWAS of each MHD excluding individuals with neuroimaging data and meta-analyzed these GWAS results with publicly available GWAS results for these MHDs that excluded UK Biobank participants. Using Genomic SEM, we applied the model structure identified from the phenotypic factor analyses to the genetic data. We then calculated PGSs for individuals with neuroimaging data (N = 26,610). Finally, we examined whether global cerebral measures mediate the effects of psychopathology PGSs and childhood adversity on phenotypic psychopathology factors. In a sixth paper in preparation, we used the phenotypic and genetic g-factor measures from the third paper to examine the extent to which global and regional cerebral measures mediate the effects of the g-factor PGS and childhood adversity on the g-factor. We identified the regions that contribute to more intelligence than what is expected given their size and found that global measures were the primary mediators of the g-factor PGS' and childhood adversity’s effects on the g-factor. Specifically, TBV was the greatest predictor of the g-factor and the strongest cerebral mediator of the g-factor PGS and childhood adversity. However, given that TBV only mediated only 7% of the g-factor PGS’s effect on the g-factor, future studies should explore alternative cerebral measures. This dissertation offers guidelines to adjust for brain size, provides phenotypic and genetic measures of general intelligence, MHDs, and general psychopathology for future UK Biobank studies, and contributes to the scarce literature on the cerebral mechanisms underlying the effects of genetic and environmental factors on general cognition and psychopathology.