Modélisation multi-échelle dans la recherche sur le cancer : Intégration de la distribution spatiale des cellules et de la régulation intracellulaire par le biais de simulations basées sur des agents et des réseaux booléens

Multiscale Modeling in Cancer Research: Integrating Spatial Cell Distribution and Intracellular Regulation through Agent-Based and Boolean Network Simulations

• Auteur / Autrice : Marco Ruscone
• Direction : Laurence Calzone, Andreï Zinovyev
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 30/04/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et Génome: Bioinformatique, Biostatistiques et Epidémiologie des systèmes complexes
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Isambert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Paul Macklin, Angélique Stephanou, Hava Gil-henn, Åsmund Flobak, Laurence Calzone
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Angélique Stephanou, Hava Gil-henn

Mots clés

Mots clés libres

Cancer

Modélisation

Multi-échelle

Cancer

Modeling

Multiscale

Résumé

L'objectif de cette thèse est d'explorer l'utilité des modèles multi-échelles en biologie moléculaire, particulièrement dans l'étude des phénomènes liés au cancer. Ces types de modèles, qui peuvent approches mécaniques, discrètes et continues, offrent une perspective unique pour comprendre des comportements complexes à différentes échelles spatiales et temporelles. L'objectif principal de mon travail a été de contribuer au développement et à l'application de modèles hybrides multi-échelles adaptés à l'étude du cancer. Il s'agissait d'intégrer la modélisation à base d'agents, qui tient compte des interactions physiques et de la distribution spatiale des cellules cancéreuses, à des simulations stochastiques sur des réseaux booléens qui représentent les régulations intracellulaires. Ces méthodologies ne sont pas appliquées séparément, mais plutôt en synergie, ce qui permet un échange dynamique d'informations entre les échelles intracellulaire et extracellulaire. Cette interaction nous permet de voir comment les intrants externes reçus par une cellule peuvent influencer son réseau booléen interne, dictant ainsi son phénotype et son comportement ultérieur. Dans le cadre de cette ligne de recherche, je me suis fortement appuyé sur le logiciel PhysiCell, un simulateur de cellules basé sur la physique, et en particulier son module complémentaire, PhysiBoSS, qui facilite la simulation de réseaux booléens à l'intérieur de chaque cellule. Mon travail a conduit au développement d'un modèle d'invasion des cellules cancéreuses à travers la matrice extracellulaire (ECM), soulignant l'importance d'une représentation détaillée des composants de la ECM. Le développement de ce modèle a suscité un effort de collaboration pour créer un autre module complémentaire, PhysiMESS, afin de simuler les fibres de la MEC de manière plus précise. Un aspect significatif de ma thèse a été d'améliorer la reproductibilité des modèles développés en utilisant PhysiCell et PhysiBoSS. À cette fin, j'ai contribué au développement de nouvelles fonctionnalités et d'une interface graphique, PhysiCell-Studio, pour simplifier le processus de création de modèles aussi bien basiques que complexes. Cela a impliqué d'adapter le modèle initial d'invasion des cellules cancéreuses pour le rendre compatible avec PhysiCell-Studio, ainsi que de développer un modèle de cycle cellulaire contrôlé par un réseau booléen, ainsi qu'un modèle de jouet imitant le processus de différenciation des cellules T en réponse aux stimuli des cellules dendritiques. Ces modèles ont servi de composants clés d'un tutoriel étendu publié. Ce tutoriel agit comme une vitrine pratique des nouvelles fonctionnalités et capacités de PhysiCell, PhysiBoSS et PhysiCell-Studio, démontrant leurs applications de manière conviviale pour l'utilisateur. Enfin, pour relever le défi de l'optimisation des paramètres dans la modélisation, j'ai conçu une série de scripts pour exécuter des simulations parallèles sur une grappe informatique. Cette approche a facilité la collecte et l'analyse efficaces des données, permettant une exploration plus approfondie de l'espace des paramètres.

In this thesis, I've explored the utility of multiscale models in molecular biology, particularly in the study of cancer-related phenomena. These kinds of models, which can blend mechanical, discrete, and continuous approaches, offer a unique perspective for understanding complex behaviors across various spatial and temporal scales. The primary objective of my work has been to contribute to the development and application of hybrid multiscale models tailored for cancer research. This involved integrating agent-based modeling, which accounts for the physical interactions and spatial distribution of cancer cells, with stochastic simulations on Boolean networks that represent intracellular regulations. These methodologies are not applied separately but rather in a synergistic manner, allowing for a dynamic exchange of information between the intracellular and extracellular scales. This interplay enables us to see how external inputs received by a cell can influence its internal Boolean network, thereby dictating its phenotype and subsequent behavior. In pursuing this line of research, I have relied heavily on the PhysiCell software, a physics-based cell simulator, and particularly its add-on, PhysiBoSS, which facilitates Boolean network simulation within each cell. My work led to the development of a model for cancer cell invasion through the extracellular matrix (ECM), underscoring the importance of a detailed representation of ECM components. This model's development prompted a collaborative effort in creating another add-on, PhysiMESS, to simulate the ECM fibers more accurately. A significant aspect of my thesis has been to enhance the reproducibility of models developed using PhysiCell and PhysiBoSS. To this end, I contributed to the development of new functionalities and a graphical interface, PhysiCell-Studio, to simplify the process of building both basic and complex models. This involved adapting the initial cancer cell invasion model for compatibility with PhysiCell-Studio and developing a cell cycle model controlled by a Boolean network, as well as a toy model mimicking the T-cell differentiation process in response to dendritic cell stimuli.These models served as key components of an extensive published tutorial. This tutorial acts as a practical showcase of the new features and capabilities of PhysiCell, PhysiBoSS, and PhysiCell-Studio, demonstrating their applications in a user-friendly manner. Lastly, addressing the challenge of parameter optimization in modeling, I devised a series of scripts for running parallel simulations on a computing cluster. This approach facilitated efficient data collection and analysis, enabling a more thorough exploration of the parameter space.