Approche IMGT pour la prédiction et l'analyse de l'interaction épitope et paratope

IMGT approach for the prediction and analysis of epitope and paratope interaction

• Auteur / Autrice : Anjana Kushwaha
• Direction : Sofia Kossida, Konstantin Todorov
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 06/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGH - Institut de Génétique Humaine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IMGT® - le système d'information international en ImMunoGénéTique®
• Jury : Président / Présidente : Martineau Pierre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sofia Kossida, Fotis Psomopoulos, Sophia Tsoka
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Fotis Psomopoulos, Sophia Tsoka

Mots clés

Mots clés libres

La bioinformatique

Apprentissage automatique

L'informatique

Bioinformatics

Machine learning

Computer science

Résumé

L’interaction du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) avec les molécules de séquences peptidiques joue un rôle essentiel dans la réponse immunitaire en présentant des peptides à la surface cellulaire aux lymphocytes T. La famille de gènes du CMH est divisée en deux sous-groupes principaux : le CMH de classe I et le CMH de classe II. Les molécules du CMH de classe I se composent d’une chaîne α traversant la membrane produite par les gènes du CMH, et d’une chaîne β produite par le gène de la β2-microglobuline. Les molécules du CMH de classe II se composent de deux chaînes traversant la membrane, α et β, toutes deux produites par les gènes du CMH. La prédiction des peptides se liant au CMH est importante pour la conception de vaccins et le développement de thérapies ciblées en immunologie et en immunothérapie du cancer, cependant, la prédiction des peptides se liant au CMH de classe II est bien plus difficile que celle des CMH de classe I en raison de la forte polymorphie des CMH de classe II et de la différence de taille des peptides présentés. Le balayage computationnel des séquences peptidiques se liant à un complexe majeur d’histocompatibilité spécifique (CMH) peut accélérer le processus de développement de vaccins à base de peptides, et par conséquent, diverses méthodes sont activement développées pour la prédiction. Récemment, des modèles sophistiqués basés sur des réseaux neuronaux ont été proposés pour la prédiction de liaison des peptides au CMH de classe I, cependant, ils manquent encore de performances efficaces dans la prédiction de liaison. La prédiction précise des probabilités de liaison des peptides au CMH de classe I et au CMH de classe II est une entreprise cruciale en immunoinformatique, avec de larges implications pour le développement de vaccins et d’immunothérapies. Bien que les récentes approches basées sur les réseaux neuronaux profonds aient montré des promesses dans la prédiction des peptides liant au CMH, elles présentent deux lacunes : (i) elles dépendent de l’extraction de pseudo-séquences faites à la main, (ii) elles généralisent mal sur différents ensembles de données, limitant ainsi la praticité de ces approches. Dans cet article, nous contournons ces problèmes en exploitant des architectures de type transformateur efficaces capables d’apprendre des représentations précises sur l’ensemble complet des séquences. De plus, nous proposons une stratégie d’apprentissage auto-supervisé pour exploiter le potentiel des données non étiquetées pour améliorer la robustesse des prédictions de liaison des peptides au CMH. Nous évaluons de manière approfondie notre approche sur 8 ensembles de données différents et démontrons les améliorations par rapport aux approches de pointe. Enfin, nous compilons CrystalIMGT, un ensemble de données vérifié par cristallographie qui présente un défi pour les approches existantes en raison de distributions de peptides-CMH nettement différentes.

The Major Histocompatibility Complex (MHC) interaction with antigen peptide sequence molecules plays an essential role in immune response by presenting peptides on the cell surface to T cells. The MHC gene family is divided into two major subgroups: MHC Class I and MHC Class II. MHC class I molecules consist of one membrane-spanning α chain produced by MHC genes, and one β chain produced by the β2-microglobulin gene. MHC class II molecules consist of two membrane-spanning chains, α and β both produced by MHC genes. Prediction of MHC binding peptides is important to vaccine design and targeted therapy development in immunology and cancer immunotherapy, however MHC-II binding peptides is much more challenging than MHC-I because MHC-II are highly polymorphic and the size of the presented peptides differ. Computational scanning of peptide sequences that bind to a specific major histocompatibility complex (MHC) can speed up the peptide-based vaccine development process, as a result various methods are being actively developed for prediction. Recently, more sophisticated neural network based models have been proposed for peptide-HLA class I binding prediction, however they still lack in effective binding prediction performances. The accurate prediction of peptide-MHC class I and peptide-MHC class II binding probabilities is a critical endeavor in immunoinformatics, with broad implications for vaccine development and immunotherapies. While recent deep neural network based approaches have showcased promise in peptide-MHC prediction, they have two shortcomings: (i) they rely on hand-crafted pseudo-sequence extraction, (ii) they do not generalise well to different datasets, which limits the practicality of these approaches. In this paper, we circumvent these issues by leveraging efficient transformer based architectures that are able to learn accurate representations on full-sequences. Additionally, we propose a self-supervised learning strategy to harness the potential of unlabeled data in improving the robustness of peptide-MHC binding predictions. We extensively evaluate our approach on 8 different datasets and showcase the improvements over the state-of-the-art approaches. Finally, we compile CrystalIMGT, a crystallography verified dataset that presents a challenge to existing approaches due to significantly different peptide-MHC distributions.