Thèse soutenue

Evaluation des potentiels neurotrophiques d'huiles essentielles, de stilbènes et d'oxystérols sur des modèles cellulaires de neurodégénérescence in vitro
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Auteur / Autrice : Mohamed Ksila
Direction : Gérard LizardTaoufik Ghrairi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance le 07/07/2023
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté en cotutelle avec Université de Tunis El-Manar. Faculté des Sciences de Tunis (Tunisie)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biochimie du péroxysome, inflammation et métabolisme lipidique (Bio-peroxIL) (Dijon)
Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
Jury : Président / Présidente : Sadok Boukhchina
Examinateurs / Examinatrices : David Vaudry
Rapporteurs / Rapporteuses : Riadh Ksouri, Isabelle Delton

Résumé

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Mieux connaitre le vieillissement et prévenir les maladies liées à l’âge est un challenge en santé publique. Plusieurs types de composés ont été étudiés : a) des dérivés du trans-resvératrol (RSV) produits au laboratoire, des aza-stilbènes, en évaluant leur potentiel cyto-toxique comparativement au RSV dans des perspectives anti-tumorales, b) des oxystérols oxydés en C7 (7-cétocholestérol (7KC), 7α-hydroxycholestérol (7α-OHC), 7β-hydroxycholestérol (7β-OHC)) intervenant dans des maladies liées à l’âge ; c) de l’huile de pépins de grenade et de l’α-tocophérol pour évaluer leurs activités cytoprotectrices ; d) des huiles essentielles Méditerranéennes (Thym, Jasmin) pour mieux connaitre leurs cibles cellulaires. Dans cette optique, comparativement au RSV, notre étude a d’abord consisté à évaluer les propriétés cytotoxiques et antioxydantes des AZA-STs et leur impact sur le statut mitochondrial en utilisant comme modèle cellulaire des cellules neuronales murines N2a. Les activités antioxydantes des AZA-STs, évaluées par différents techniques (DPPH, FRAP, KRL, PAOT), sont souvent plus importantes que celles du RSV. Les effets cytotoxiques des AZA-STs ont montré une diminution de l’activité estérasique associée à une diminution de l’adhérence cellulaire, à des dysfonctions mitochondriales, à une surproduction d’espèces réactives de l’oxygène et à des modifications au niveau de la répartition du cycle cellulaire. Les AZA-STs synthétisés se distingent donc du RSV et comme ce dernier auraient potentiellement des activités anti-tumorales. Par ailleurs, comme une augmentation de dérivés oxydés du choles-térol, notamment d’oxystérols oxydés en C7 (7KC, 7α-OHC, 7β-OHC), est souvent observée dans les liquides biologiques et les organes malades de patients atteints de maladies liées à l’âge, la mort cellulaire induite par ces oxystérols a été caractérisée sur cellules N2a à 72h et les activités cytoprotectrices de l’huile de pépins de grenade et d’α-tocophérol ont été éva-luées sur ce modèle. Le 7α-OHC n’est pas toxique alors que le 7KC et le 7β-OHC induisent une mort par oxyapoptophagie (incluant des critères de stress OXYdant, d’APOPTOse et d’autoPHAGIE) qui est atténuée par l’huile de pépins de grenade et l’α-tocophérol. Par ailleurs, pour préve-nir le vieillissement cutané, les huiles essentielles (HEs) sont utilisées en aromathérapie et en médecine traditionnelle. La composition chimique des HEs de jasmin et de thym a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse associée à la spectrométrie de masse, leur activité antioxydante a été mesurée avec le test KRL et les activités biologiques de ces HEs ont été abordées sur des kératinocytes humains HaCaT en évaluant leurs effets à plusieurs niveaux : viabilité cellulaire, activité mitochondriale, stress oxydant, métabolisme du cho-lestérol et des acides gras et mesure du cycle cellulaire. Le profil chromatographique montre trois principaux constituants pour l’HE de jasmin (acétate de benzyle, benzoate de benzyle et linalol (ou linalool)) et pour l’HE de thym (thymol, p-cymène et γ-terpinène). Ces HEs peuvent être toxiques (induction de mort cellulaire, stress oxydant) sans modifier le cycle cellulaire à concentrations élevées, à partir de 200 µg/mL pour le thym et 400 µg/mL pour le jasmin. Ces huiles modifient aussi le métabolisme du cholestérol et des acides gras. L’ensemble de ces travaux apportent de nouvelles informations sur une série de molécules (RSV, AZA-STs,oxystérols) et de mélanges de molécules (huile de pépins de grenade, HEs de thym et de jasmin) impliquées dans différents processus de vieillissement ou utiles pour la prévention du vieillissement.