Approches bio-orthogonales pour la production de radiopharmaceutiques.

Bioorthogonal approaches for radiopharmaceuticals development

• Auteur / Autrice : Ludovic Le Saux
• Direction : Jean-François Gestin, Romain Eychenne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 14/06/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Guy Bormans
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karen Plé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Aurélie Maisonial-Besset, Frédéric Taran

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine nucléaire

Sydnones

Mots clés libres

Chimie clic

Bioconjugaison

Acides arylboroniques

Radiohalogènes lourds

Click chemistry

Bioconjugation

Aryl boronic acids

Heavy radiohalogens

Résumé

L’iode et l’astate présentent plusieurs radioisotopes d’intérêt pour la médecine nucléaire, que ce soit pour l’imagerie ou la thérapie. Les méthodes de bioconjugaison conventionnelles permettant l’association d’un radionucléide à une protéine vectrice présentent certaines limites : rendements de couplage non-optimaux, cinétiques de réaction lentes ou encore absence de régiospécificité. La chimie bio-orthogonale apparait comme une alternative intéressante à la bioconjugaison conventionnelle car elle est compatible avec les systèmes biologiques et peut interagir sans interférer avec les processus biochimiques naturels. L’objectif de cette thèse est d'explorer davantage le potentiel de la chimie clic pour la radiohalogénation et d'identifier les systèmes bio-orthogonaux les plus intéressants en termes d'efficacité de radiomarquage et de cinétique de réaction. Plusieurs sydnones ont été préparées afin d’évaluer la cinétique de réaction de cycloaddition sydnone-alcyne sous contrainte stérique (SPSAC) avec des peptides modèles cliquables. Des études cinétiques avec des sydnones non-radioactives et radioiodées ont été réalisées pour déterminer la constante de vitesse de la réaction avec des peptides modèles. La comparaison des deux études a permis d’identifier les systèmes les plus réactifs pour une application potentielle. Dans le cadre de la deuxième partie du projet, l’optimisation de la chimie bio-orthogonale pour son application à d’autres vecteurs ou radionucléides a également été étudiée. Un nouveau précurseur azoture a été développé et évalué pour la radiofluoration de dérivés peptidiques.

Iodine and astatine exhibit several radioisotopes of interest for nuclear medicine whether for imaging or therapy. Conventional bioconjugation methods allowing association of a radionuclide to a targeting vector showed limitations: moderate coupling yields, slow chemical kinetics, or lack of regiospecificity. Bioorthogonal chemistry appears as an interesting alternative to conventional bioconjugation as it is compatible with biological systems and can interact without interfering with natural biochemical processes. The aim of this thesis is to further explore the potential of click chemistry for radiohalogenation and identify the most interesting bioorthogonal systems in terms of radiolabeling efficiency and reaction kinetics. Several sydnones were prepared in order to evaluate strain-promoted sydnone–alkyne cycloaddition (SPSAC) reaction kinetics with clickable model peptides. Kinetic studies with non-radioactive and radioiodinated sydnones were performed to determine rate constant of the reaction with model peptides. Comparison of both studies allowed identification of the most reactive systems for a potential application. As a second part of the project optimization of bioorthogonal chemistry for application to other vectors or radionuclides was also investigated. A new azide precursor has been developed and evaluated for radioflurination of peptide derivatives.