Sélection de variables en grande dimension par le Lasso et tests statistiques - application à la pharmacovigilance

High-dimensional variable selection with the Lasso and statistical testing - application to pharmacovigilance

• Auteur / Autrice : Matthieu Pluntz
• Direction : Pascale Tubert-Bitter, Ismaïl Ahmed, Cyril Dalmasso
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Soutenance le 18/03/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Guihenneuc-Jouyaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Causeur, Vivian Viallon, Christophe Giraud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Causeur, Vivian Viallon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biostatistiques

Statistique mathématique

Valeur-p

Corrélation multiple (statistique)

Analyse de régression

Mots clés libres

Sélection de variables

Lasso

Critère d'information

P-Value empirique

P-Value conditionnelle

Tests multiples

Variable selection

Lasso

Information criterion

Empirical p-Value

Conditional p-Value

Multiple testing

Résumé

La sélection de variables dans une régression de grande dimension est un problème classique dans l'exploitation de données de santé, où l'on cherche à identifier un nombre limité de facteurs associés à un évènement parmi un grand nombre de variables candidates : facteurs génétiques, expositions environnementales ou médicamenteuses.La régression Lasso (Tibshirani, 1996) fournit une suite de modèles parcimonieux où les variables apparaissent les unes après les autres suivant la valeur du paramètre de régularisation. Elle doit s'accompagner d'une procédure du choix de ce paramètre et donc du modèle associé. Nous proposons ici des procédures de sélection d'un des modèles du chemin du Lasso qui font partie, ou s'inspirent, du paradigme des tests statistiques. De la sorte, nous cherchons à contrôler le risque de sélection d'au moins un faux positif (Family-Wise Error Rate, FWER), au contraire de la plupart des méthodes existantes de post-traitement du Lasso qui acceptent plus facilement des faux positifs.Notre première proposition est une généralisation du critère d'information d'Akaike (AIC) que nous appelons AIC étendu (EAIC). La log-vraisemblance du modèle considéré y est pénalisée par son nombre de paramètres affecté d'un poids qui est fonction du nombre total de variables candidates et du niveau visé de FWER, mais pas du nombre d'observations. Nous obtenons cette fonction en rapprochant la comparaison de critères d'information de sous-modèles emboîtés d'une régression en grande dimension, de tests multiples du rapport de vraisemblance sur lesquels nous démontrons un résultat asymptotique.Notre deuxième proposition est un test de la significativité d'une variable apparaissant sur le chemin du Lasso. Son hypothèse nulle dépend d'un ensemble A de variables déjà sélectionnées et énonce qu'il contient toutes les variables actives. Nous cherchons à prendre comme statistique de test la valeur du paramètre de régularisation à partir de laquelle une première variable en dehors de A est sélectionnée par le Lasso. Ce choix se heurte au fait que l'hypothèse nulle n'est pas assez spécifiée pour définir la loi de cette statistique et donc sa p-value. Nous résolvons cela en lui substituant sa p-value conditionnelle, définie conditionnellement aux coefficients estimés du modèle non pénalisé restreint à A. Nous estimons celle-ci par un algorithme que nous appelons simulation-calibration, où des vecteurs réponses sont simulés puis calibrés sur les coefficients estimés du vecteur réponse observé. Nous adaptons de façon heuristique la calibration au cas des modèles linéaires généralisés (binaire et de Poisson) dans lesquels elle est une procédure itérative et stochastique. Nous prouvons que l'utilisation du test permet de contrôler le risque de sélection d'un faux positif dans les modèles linéaires, à la fois lorsque l'hypothèse nulle est vérifiée mais aussi, sous une condition de corrélation, lorsque A ne contient pas toutes les variables actives.Nous mesurons les performances des deux procédures par des études de simulations extensives, portant à la fois sur la sélection éventuelle d'une variable sous l'hypothèse nulle (ou son équivalent pour l'EAIC) et sur la procédure globale de sélection d'un modèle. Nous observons que nos propositions se comparent de façon satisfaisante à leurs équivalents les plus proches déjà existants, BIC et ses versions étendues pour l'EAIC et le test de covariance de Lockhart et al. (2014) pour le test par simulation-calibration. Nous illustrons également les deux procédures dans la détection d'expositions médicamenteuses associées aux pathologies hépatiques (drug-induced liver injuries, DILI) dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) en mesurant leurs performances grâce à l'ensemble de référence DILIrank d'associations connues.

Variable selection in high-dimensional regressions is a classic problem in health data analysis. It aims to identify a limited number of factors associated with a given health event among a large number of candidate variables such as genetic factors or environmental or drug exposures.The Lasso regression (Tibshirani, 1996) provides a series of sparse models where variables appear one after another depending on the regularization parameter's value. It requires a procedure for choosing this parameter and thus the associated model. In this thesis, we propose procedures for selecting one of the models of the Lasso path, which belong to or are inspired by the statistical testing paradigm. Thus, we aim to control the risk of selecting at least one false positive (Family-Wise Error Rate, FWER) unlike most existing post-processing methods of the Lasso, which accept false positives more easily.Our first proposal is a generalization of the Akaike Information Criterion (AIC) which we call the Extended AIC (EAIC). We penalize the log-likelihood of the model under consideration by its number of parameters weighted by a function of the total number of candidate variables and the targeted level of FWER but not the number of observations. We obtain this function by observing the relationship between comparing the information criteria of nested sub-models of a high-dimensional regression, and performing multiple likelihood ratio test, about which we prove an asymptotic property.Our second proposal is a test of the significance of a variable appearing on the Lasso path. Its null hypothesis depends on a set A of already selected variables and states that it contains all the active variables. As the test statistic, we aim to use the regularization parameter value from which a first variable outside A is selected by Lasso. This choice faces the fact that the null hypothesis is not specific enough to define the distribution of this statistic and thus its p-value. We solve this by replacing the statistic with its conditional p-value, which we define conditional on the non-penalized estimated coefficients of the model restricted to A. We estimate the conditional p-value with an algorithm that we call simulation-calibration, where we simulate outcome vectors and then calibrate them on the observed outcome‘s estimated coefficients. We adapt the calibration heuristically to the case of generalized linear models (binary and Poisson) in which it turns into an iterative and stochastic procedure. We prove that using our test controls the risk of selecting a false positive in linear models, both when the null hypothesis is verified and, under a correlation condition, when the set A does not contain all active variables.We evaluate the performance of both procedures through extensive simulation studies, which cover both the potential selection of a variable under the null hypothesis (or its equivalent for EAIC) and on the overall model selection procedure. We observe that our proposals compare well to their closest existing counterparts, the BIC and its extended versions for the EAIC, and Lockhart et al.'s (2014) covariance test for the simulation-calibration test. We also illustrate both procedures in the detection of exposures associated with drug-induced liver injuries (DILI) in the French national pharmacovigilance database (BNPV) by measuring their performance using the DILIrank reference set of known associations.