Conception et synthèse de derives 1,2,4-triazoles trisubstitués : exploration structurale de l'inhibition de GSK-3β pour le traitement de la maladie d'Alzheimer

Design and synthesis of trisubstituted 1,2,4-triazoles : structural exploration in the inhibition of GSK-3β for the treatment of Alzheimer’s disease

• Auteur / Autrice : Thiago Moreira Pereira
• Direction : Martine Schmitt, Arthur Eugen Kümmerle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 07/06/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Leandro Soter de Mariz e Miranda
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vagner Dantas Pinho, Aurea Echevarria
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Leandro Soter de Mariz e Miranda, João Paulo Dos Santos Fernandes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biochimie

Chimie pharmaceutique

Carbocyanation

Aminotriazole

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Alzheimer

1,2,4-triazole

GSK-3β

Couplage croisé

PROTAC

Cyanation

Alzheimer

1,24-triazole

GSK-3β

Cross-coupling

PROTAC

Cyanation

Résumé

Actuellement, 55 millions de personnes dans le monde vivent avec la démence, et près de 10 millions de nouveaux cas sont recensés chaque année. La démence résulte de maladies affectant le cerveau, la plus courante étant la maladie d'Alzheimer, liée à des phénomènes tels que la formation de filaments insolubles et d'agrégats protéiques. L'inhibition de la GSK-3β, une kinase impliquée dans ces processus délétères, a montré des résultats prometteurs in vivo, s'imposant ainsi comme une approche thérapeutique potentiellement modifiant l'évolution de la maladie. Dans cette étude, nous avons conçu trois séries de 1,2,4-triazoles en tant qu'inhibiteurs de la GSK-3β. Les voies de synthèse ont été optimisées avec succès, et les tests in vitro ont identifié un composé chef de file. La série présentant le meilleur profil a servi de base à la conception et à la synthèse de nouveaux dégradeurs de GSK-3β (PROTACs). Nous avons aussi exploré la diversité des hétérocyles 1,2,4-triazoles par couplages croisés utilisant le Pd et le Cu et une cyanation écocompatible utilisant un complexe de cuivre.

Currently 55 million people live with dementia worldwide with nearly 10 million new cases every year. Dementia results from various diseases affecting the brain, the most common being Alzheimer's disease (AD), which is caused by factors such as the formation of insoluble filaments and protein aggregates. Inhibition of GSK-3β, a kinase involved in many of these deleterious factors, has shown promising in vivo results, emerging as a potentially disease-modifying therapeutic class. In this work, we designed three series of 1,2,4-triazoles as GSK-3β inhibitors. The synthetic pathways were successfully developed, and the compounds tested in vitro revealed a hit compound. The series with the best profile was then used to design and synthesize new GSK-3β degraders (PROTACs).We also explored the molecular diversity of the 1,2,4-triazole nucleus through various metal-catalyzed cross-coupling reactions and an eco-friendly copper-catalyzed cyanation reaction in aqueous medium.