Identification et caractérisation fonctionnelle d’un nouveau gène impliqué dans les myalgies

Identification and functional characterization of new gene involved in myaglia

• Auteur / Autrice : Quentin Chartreux
• Direction : Valérie Biancalana, Jocelyn Laporte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/12/2022
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Laforêt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Amélie Piton
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Marty, Marc Bartoli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquençage à haut débit

Génétique

Myalgie

Mots clés libres

Myalgies

Muscle

NGS

Douleur

MTMR1

Myalgia

Muscle

NGS

Pain

MTMR1

Résumé

Les myalgies sont définies comme une douleur musculaire à l'effort et/ou après l'effort. Les myalgies à plus long terme pourraient être d'origine génétique et pourraient être le signe d'une myopathie métabolique. Actuellement, les causes génétiques des myalgies sont largement inconnues, et les biopsies musculaires des patients ne montrent pas de signes pathogènes distincts, empêchant un diagnostic précis. Afin d'identifier de nouveaux gènes liés aux myalgies, nous avons obtenu l'ADN d'une cohorte de patients souffrant de myalgie. Celle-ci a été caractérisée au niveau clinique par des tests sur cycloergomètre, des analyses de sang et des biopsies musculaires. Les patients ont été soumis à un séquençage d'ADN à haut débit. Cette thèse a permis d’établir un pipeline d'analyse pour identifier de nouvelles variations. Ensuite, grâce à l'analyse des données NGS, nous avons identifié plusieurs variations dans des gènes connus ainsi que des variations qui peuvent causer des myalgies. Enfin, nous avons pu identifier des variations dans un nouveau gène et nous l'avons caractérisé afin de relier les observations moléculaires, le phénotypage d'un modèle de souris KO pour ce gène et les signes cliniques des patients.

Exercise-induced myalgia is defined as exertional and/or post-exertional muscle pain. Longer-term myalgia could be of genetic origin and may in some cases be indicative of a metabolic myopathy. Currently, the genetic causes of myalgia are largely unknown, and muscle biopsies from affected individuals do not show distinct pathogenic signs, impeding a precise diagnosis. In order to identify new genes involved in myalgia, we obtained DNA from a cohort of patients suffering from myalgia. This cohort was deeply characterized at the clinical level by exercise tests on a cycle ergometer, blood tests, and muscle biopsies. Patients underwent high-throughput DNA sequencing. The first part of this thesis was to establish a pipeline of analysis to identify new variations. Then, through NGS data analysis we identify several variations in known genes as well as variations that may cause myalgia. Finally, we were able to identify variations in a new gene and we characterized it in order to link molecular observations, phenotyping of a KO mouse model for this gene and patients' clinics.