Dynamique structurale du récepteur nucléaire PPARgamma

Structural dynamics of the nuclear receptor PPARgamma

• Auteur / Autrice : Ana Milinski
• Direction : Roland Stote, Annick Dejaegere
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique et biologie structurale
• Date : Soutenance le 17/12/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Stéphanie Baud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Albane Le Maire-Coirier, Martin‏ Spichty
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stéphanie Baud, Vincent Zoete

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription

Modèles mathématiques

Dynamique moléculaire

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Récepteur PPAR gamma

Mots clés libres

PPARgamma

Récepteur nucléaire

Dynamique moléculaire

Mouvements corrélés

PPARgamma

Nuclear receptor

Simulations

Molecular dynamics

Collective motions

Résumé

PPARgamma est un régulateur du métabolisme des lipides, et les changements dans sa dynamique structurale sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. L’étude au niveau atomique des mécanismes moléculaires sous-tendant ces effets dynamiques implique de caractériser les mouvements, et en particulier les mouvements collectifs. L'objectif de cette thèse était de développer une nouvelle approche pour mesurer les propriétés physiques directement liées aux changements dans la dynamique structurale collective à basse fréquence des protéines. Nous présentons une méthodologie originale qui combine des simulations de dynamique moléculaire et de la spectroscopie IR lointain, appelée « Ensemble Averaged Normal Modes ». Le protocole développé a été appliqué à PPARgamma, en particulier son domaine de liaison au ligand (LBD) sauvage dans les formes apo et holo (lié à l'agoniste GW1929) ainsi qu’à deux mutants associés au cancer (T4757M et F310S). Une deuxième étude portait sur des effets de la polarisation sur les mouvements collectifs de PPARgamma.

PPARgamma is a regulator of lipid metabolism and is implicated in many different physiological and pathological processes. It acts as an allosteric hub receiving chemical signals that are then translated into biological responses. This action depends on changes in its conformation and its structural dynamics, the latter being difficult to quantify. An atomic level understanding of the molecular mechanisms PPARgamma activity can be understood by studying the underlying structural dynamics, particularly those of collective motions. We developed an integrated approach to study low frequency collective structural dynamics of proteins. It is a combined far infrared spectroscopy – molecular dynamics simulation approach called “Ensemble Averaged Normal Modes”. This allowed us to characterize protein fluctuations, computed IR spectra, and correlated motions. Developed protocol was applied to PPARgamma ligand-binding domain, in apo and holo forms (bound to agonist ligand GW1929) and two cancer-associated mutants (T4757M and F310S). Collective motions of PPARgamma were further studied through simulations incorporating polarization effects.