Structure et fonction du complexe C9ORF72-SMCR8-WDR41 et son implication dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Structure and function of the C9ORF72-SMCR8-WDR41 complex and its implication for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

• Auteur / Autrice : David Pietri
• Direction : Nicolas Charlet-Berguerand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/12/2023
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Schultz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Martinat, Edor Kabashi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine C9orf72

Lysosomes

Génétique

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Répétitions GGGGCC

Gène C9ORF72

SMCR8

WDR41

Fonctions moléculaires

Lysosomes

Réformation des lysosomes autophagiques (RLA)

Complexe C9ORF72

Neurodégénérescence

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

GGGGCC repeats

C9ORF72 gene

SMCR8

WDR41

Molecular functions

Lysosomes

Autophagic lysosome reformation (ALR)

C9ORF72 complex

Neurodegeneration

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) est la troisième maladie neurodégénérative la plus répandue. La principale cause génétique de la SLA est une expansion de répétitions GGGGCC dans le gène C9ORF72, dont la protéine forme un complexe avec les protéines SMCR8 et WDR41. Afin de mieux comprendre ses fonctions moléculaires, résoudre sa structure était un objectif principal de ma thèse. En parallèle, nous avons découvert que C9ORF72 régule un mécanisme nouvellement décrit de biogenèse de nouveaux lysosomes nommé reformation autophagique des lysosomes (ALR). Ce processus a largement été investigué dans cette thèse afin de mieux comprendre sa régulation, notamment pour la régénération des lysosomes en conditions basales et de privation d’acides aminés. Mon travail révèle un nouveau partenaire du complexe C9ORF72 et une nouvelle fonction de ce complexe dans la biogenèse des lysosomes. Ces résultats pourraient ainsi expliquer le dysfonctionnement des lysosomes et la neurodégénérescence observés dans la SLA, ce qui pourrait ainsi ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour cette maladie dévastatrice.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Charcot disease) is the third most common neurodegenerative disease. The main genetic cause of ALS is an expansion of GGGGCC repeats in the C9ORF72 gene which protein forms a complex with the SMCR8 and WDR41 proteins. To better understand its molecular functions, solving its structure was a main goal of my thesis. In parallel, we discovered that C9ORF72 regulates a newly described mechanism of biogenesis of newly-formed lysosomes, called autophagic lysosome reformation (ALR). This process has been extensively investigated during my thesis, in order to better understand its regulation, particularly for the regeneration of lysosomes in basal conditions and amino acid deprivation. My work reveals a new partner of the C9ORF72 complex as a novel function in lysosome biogenesis. These results could thus explain the dysfunction of lysosomes and neurodegeneration observed in ALS, which open new therapeutic ways for this devastating disease.