Caractérisation du long ARN non-codant LENT, une cible thérapeutique potentielle dans le mélanome cutané

Characterization of long non-coding RNA LENT, a potential therapeutic target in cutaneous melanoma

• Auteur / Autrice : Alexandre Haller
• Direction : Irwin Davidson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaire et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/09/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Coin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eleonora Leucci
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Corine Bertolotto, Laurent Le Cam

Mots clés

Mots clés contrôlés

Traduction génétique

ARN non codants

Génétique

Thérapeutique

Mélanome

Mots clés libres

Mélanome

Long ARNs non-codants

Mitochondries

Traduction

G-quadruplex

Melanoma

Long noncoding RNAs

Mitochondria

Translation

G-quadruplex

Résumé

Le mélanome est le plus agressif des cancers de la peau, représentant 1 % des cancers cutanés mais responsable de la plupart des décès liés à ces cancers. Les mélanomes métastatiques sont traités par immunothérapie ou par une inhibition ciblée de MAPK. Néanmoins, la résistance primaire ou acquise met les chercheurs au défi de trouver de nouvelles thérapies. Dans ce contexte, le laboratoire d’accueil a identifié une série de longs ARNs non-codants (LncRNA) spécifiques du mélanome. Mon projet concerne le lncRNA LENT (LncRNA Enhancer of Translation) fortement exprimé dans les mélanomes par rapport aux autres cancers ou tissus. LENT est régulé par le facteur de transcription MITF et exprimé dans les cellules de mélanome mélanocytiques. Le silencing de LENT inhibe la prolifération des mélanomes et induit l’apoptose. La purification de LENT couplée à la spectrométrie de masse a révélé une interaction sélective avec la résolvase DHX36 qui régule la traduction d’ARNm et se localise aux mitochondries dans les cellules de mélanome. La délétion de LENT module l’association de nombreux ARNm avec DHX36 et les polysomes, modulant leur traduction. Cette délétion promeut la mitophagie et réduit la capacité de réponse au stress des cellules de mélanome, entrainant leur mort. LENT représente ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour traiter le mélanome cutané.

Melanoma is the most aggressive form of skin cancers, accounting for 1% of all cutaneous cancers, but is responsible for the majority of deaths from these cancers. Metastatic melanoma is treated with immunotherapy or targeted MAPK inhibition. However, primary or acquired resistance is challenging researchers to find new therapies. In this context, the host laboratory has identified a series of melanoma-specific long non-coding RNAs (lncRNAs). My project concerns the lncRNA LENT (LncRNA Enhancer of Translation), which is highly expressed in melanoma compared with other cancers or normal tissues. LENT is regulated by the transcription factor MITF and expressed in melanocytic melanoma cells. Silencing of LENT inhibits melanoma proliferation and induces apoptosis. Purification of LENT coupled to mass spectrometry revealed a selective interaction with the G quadruplex resolvase DHX36 which regulates mRNA translation and localizes to mitochondria in melanoma cells. LENT deletion modulates the association of many mRNAs with DHX36 and polysomes, modulating their translation. This deletion promotes mitophagy and reduces the stress response capacity of melanoma cells, leading to their death. LENT therefore represents a new therapeutic target for treating cutaneous melanoma.