Régulation circadienne et non visuelle de la lumière sur les états de veille-sommeil chez l'homme et les rongeurs nocturnes

Circadian and non-visual regulation of light on sleep-wake states in humans and nocturnal rodents

• Auteur / Autrice : Ni Tang
• Direction : Claude Gronfier, Jian-Sheng Lin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 16/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (Bron ; Saint-Priest-en-Jarez ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Integrated Physiology of the Brain Arousal Systems
• Jury : Président / Présidente : Martine Wallon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claude Gronfier, Jian-Sheng Lin, Véronique Bach, Paul C. J. Franken, Victoria L. Revell
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Bach, Paul C. J. Franken

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets de la lumière

Cycle veille-sommeil

Lumière -- Effets physiologiques

Cellules rétiniennes

Rythmes circadiens

Mots clés libres

Systèmes circadiens

Fonctions non visuelles

Sommeil

Lumière artificielle la nuit

Orexine

Histamine

Circadian systems

Non-Visual function

Sleep

Artificial light at night

Orexin

Histamine

Résumé

La lumière influence de nombreuses fonctions comportementales et physiologiques, comme les cycles veille-sommeil, la sécrétion de mélatonine, le réflexe pupillaire et le métabolisme du glucose. En tant que facteur environnemental clé, elle synchronise le système circadien sur un cycle de 24 heures. Les signaux lumineux sont perçus par les cellules ganglionnaires rétiniennes intrinsèquement photosensibles (ipRGCs), distinctes des bâtonnets et cônes responsables de la vision. Ces ipRGCs envoient les informations lumineuses au noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus, l'horloge circadienne principale du cerveau. Le NSC projette vers diverses structures cérébrales pour coordonner les processus rythmiques. Cependant, les ipRGCs influencent aussi directement des fonctions non visuelles, comme le sommeil et le métabolisme, en contournant la régulation circadienne. Cette double voie, circadienne et non circadienne, régule les effets non visuels de la lumière. Toutefois, les mécanismes précis par lesquels la lumière affecte les états veille-sommeil restent encore méconnus, de même que les structures cérébrales et les neurotransmetteurs impliqués. La lumière artificielle, omniprésente dans la vie moderne, notamment la nuit, perturbe les cycles naturels jour/nuit, ce qui suscite des inquiétudes.Notre projet vise à comprendre les effets de la lumière sur la veille et le sommeil en utilisant des modèles animaux et des études humaines. Dans nos expériences sur des souris génétiquement modifiées, nous avons étudié si l'orexine et l'histamine jouent un rôle dans les effets inducteurs du sommeil de la lumière. Les souris ont été exposées à différents cycles lumineux (LD12:12, DD et LD1:1). Nous avons observé que la lumière augmentait le sommeil à ondes lentes (SWS) durant la phase sombre chez les souris sauvages (WT), mais cet effet était atténué chez les souris knock-out OX, HDC et OX/HDC. La lumière augmentait également l'activité delta de l'EEG pendant le SWS chez les souris WT, OX knock-out et OX/HDC knock-out, mais pas chez les souris HDC knock-out. De plus, la lumière induisait un sommeil rapide et durable chez les souris WT, alors que cet effet était plus lent et de plus courte durée chez les modèles knock-out, suggérant que la transmission de l'orexine et de l'histamine est nécessaire pour les effets inducteurs de la lumière. Dans l'étude humaine, 20 hommes en bonne santé ont été exposés à quatre intensités lumineuses (0, 3, 8 et 20 lux) pendant 5 jours dans un environnement contrôlé. Nous avons constaté que le réveil après l'endormissement (WASO) était plus long sous 20 lux comparé aux intensités lumineuses plus faibles, et que l'efficacité du sommeil était réduite sous 20 lux. Les niveaux de mélatonine et de cortisol au réveil n'ont pas varié entre les conditions lumineuses. En revanche, la fréquence cardiaque (HR) a diminué et la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) a augmenté sous 20 et 3 lux par rapport à 0 lux. Le taux de glucose durant le sommeil était plus élevé sous faible lumière (3 et 20 lux) que sous 0 lux. De plus, l'exposition nocturne à la lumière a altéré la sensibilité à la lumière et la performance cognitive le lendemain. Nous concluons que même une faible intensité de lumière artificielle nocturne (ALAN) peut perturber le sommeil et affecter les fonctions physiologiques.

Light influences a wide range of behavioral and physiological functions, including sleep-wake cycles, melatonin secretion, pupil light reflex, glucose metabolism, and more. As a key environmental factor, light synchronizes the circadian system with a roughly 24-hour cycle. Light signals are detected by a specific type of retinal cell, intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), which are distinct from the classical photoreceptors—rods and cones—that are primarily involved in vision. These ipRGCs transmit light information to the brain's master circadian clock located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus. The SCN then projects to various brain structures, coordinating rhythmic behavioral and physiological processes. Notably, ipRGCs also send projections to brain regions beyond the SCN, bypassing circadian regulation to directly influence non-visual functions like sleep, wakefulness, and metabolism. This dual pathway—circadian and non-circadian—mediates light's non-visual effects on the body. However, the exact mechanisms by which light affects sleep-wake states, and which brain structures and neurotransmitters are involved, remain largely unknown. As artificial light becomes increasingly common in modern life, including during nighttime, its disruption of natural light-dark cycles raises concerns. The aim of our project is to explore the wake-promoting and sleep-inhibiting effects of light using both animal models and human studies. In the animal studies, we employed genetically modified mouse models with disrupted histamine and/or orexin transmission to investigate whether these neurotransmitters mediate the sleep-inducing effects of light. Mice were exposed to three conditions: LD12:12, DD, and LD1:1 cycles. Our findings revealed that light significantly increased slow-wave sleep (SWS) during the dark phase in wild-type (WT) mice, but this effect was diminished in OX knockout, HDC knockout, and dual OX/HDC knockout mice. Additionally, light induced a significant increase in EEG delta activity during SWS in WT, OX knockout, and OX/HDC knockout mice, but not in HDC knockout mice. Furthermore, while light induced sleep rapidly and for a sustained duration in WT mice, this effect was slower and shorter-lasting in the knockout models. These results suggest that the sleep-inducing effects of light require both orexin and histamine transmission. In the human study, 20 healthy male participants were exposed to four different light conditions (0, 3, 8, and 20 lux) during a 5-day protocol in a controlled laboratory setting. We found that wake after sleep onset (WASO) was significantly higher under 20 lux compared to lower light intensities, and sleep efficiency was lower under 20 lux than under 3 and 8 lux. Interestingly, there were no significant differences in salivary melatonin and cortisol levels at wake time between the four light conditions. Similarly, body temperature during sleep remained unchanged across light conditions, but heart rate (HR) and heart rate variability (HRV) were affected, with a decrease in HR and an increase in HRV under 20 lux and 3 lux compared to 0 lux. Glucose levels during sleep were significantly higher under low-light conditions (3 and 20 lux) than under 0 lux. Moreover, nocturnal light exposure impaired sensitivity to light and cognitive performance the following morning. Our study concludes that even very low-intensity artificial light at night (ALAN) can disturb sleep and affect physiological functions.