Optimisation de l'immunothérapie IL-2 faible dose par combinaison avec l'antigène : effets biologiques sur les Treg spécifiques et potentiel thérapeutique dans un modèle d'allergie alimentaire

Optimization of low-dose IL-2 immunotherapy by combination with the antigen : biological effects on antigen-specific Treg and therapeutic potential in a food allergy model

• Auteur / Autrice : Helena Moguel-Houssin
• Direction : Bertrand Bellier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 13/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Dorothée
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Mascarell, Pierre-Louis Hervé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nabila Seddiki, Natacha Bessis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 2

Lymphocytes T régulateurs

Immunothérapie

Allergie alimentaire

Mots clés libres

Treg spécifiques

IL-2 faible dose

Antigène

Immunothérapie

Allergie alimentaire

Antigen-specific Treg

Low-dose IL-2

Antigen

Immunotherapy

Food allergy

Résumé

Les maladies allergiques concernent environ 20% de la population des pays industrialisés. L’augmentation de leur incidence au cours des dernières décennies et l’absence de traitement curatif fiable ont motivé le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Mon équipe à récemment montré le potentiel thérapeutique de l’IL-2 faible dose dans des modèles murins d’allergie alimentaire. Cette immunothérapie permet l’amplification du nombre et de la fonction des Treg, cellules essentielles pour le maintien de l’homéostasie immunitaire. Afin de renforcer l’induction d’une tolérance immunitaire spécifique pour une protection améliorée, nous avons décidé de renforcer l’amplification et le recrutement des Treg spécifiques de l’antigène en associant l’IL-2 avec ce dernier. Les objectifs de ce travail de thèse furent de trouver les modalités d’administration (dose, cinétique, voie d’administration) de la combinaison de l’IL-2+antigène qui favorisent le compartiment Treg spécifique sans stimuler les Tconv spécifiques. L’utilisation d’un modèle de transfert adoptif a permis l’identification d’un protocole d’administration qui répondait à ces critères. Le potentiel thérapeutique ainsi que l’effet sur les Treg et Tconv spécifiques de l’antigène dans un environnement inflammatoire ont été évalués dans un modèle d’allergie alimentaire induite à l’ovalbumine chez la souris. De plus, des analyses phénotypiques in vitro ont permis de mieux caractériser l’impact de l’association IL-2 et antigène sur la biologie des Treg spécifiques. Les résultats obtenus démontrent que la combothérapie IL-2 faible dose combinée à l’antigène permet l’amplification et le recrutement de Treg spécifiques de l’antigène in vivo. De plus, la combothérapie permet d’induire une protection immédiate contre les manifestations sévères de l’allergie alimentaire. Cela représente une réelle optimisation par rapport à l’IL-2 faible dose seule, où la protection contre l’allergie alimentaire se met pas en place plus tardivement. Des modifications supplémentaires du protocole d’administration de la combothérapie permettraient d’augmenter la protection observée en améliorant le recrutement des Treg spécifiques au niveau des sites inflammatoires. Outre les maladies allergiques, cette combothérapie pourrait se révéler intéressante dans le traitement d’autres désordres immunitaires tels que les maladies auto-immunes.

Allergic diseases affect about 20% of the population in Westernized countries. The increase in their incidence over the last decades and the lack of reliable curative treatment have prompted the development of new therapeutic approaches. My team has recently demonstrated the therapeutic potential of low-dose IL-2 (ld-IL2) in a food allergy mouse model. This immunotherapy increases the number and function of Tregs, which are essential for the maintenance of immune homeostasis. In order to enhance the induction of a specific immune tolerance for improved protection, we decided to boost the expansion and recruitment of antigen-specific Tregs by combining ld-IL2 and antigen. The goal of this thesis work was to find the administration modalities (dose, kinetics, route of administration) of the IL-2 + antigen combotherapy that promote the antigen-specific Tregs without stimulating the antigen-specific Tconv. The use of an adoptive transfer model allowed the identification of an administration protocol that met these criteria. The therapeutic potential as well as the effect on antigen-specific Treg and Tconv in an inflammatory environment was evaluated in a mouse model of ovalbumin-induced food allergy. In addition, in vitro phenotypic analyses allowed to characterize the impact of the IL-2+antigen association on the biology of specific Treg. The results obtained demonstrate that low-dose IL-2 combined with antigen boost the numbers and recruitment of antigen-specific Treg in vivo. Moreover, the combotherapy induces an immediate protection against the severe manifestations of food allergy. This represents a real optimization compared to low-dose IL-2 alone, as protection against food allergy develop after several cycles of antigen challenges. Further modifications of the administration protocol of the combotherapy could enhance early protection by improving the recruitment of antigen-specific Tregs to inflammatory sites. In addition to allergic diseases, this combotherapy could prove interesting in the treatment of other immune disorders such as autoimmune diseases.