L'empreinte de l'auto-immunité sur le répertoire des récepteurs des lymphocytes T

The imprint of autoimmunity in the T-cell receptor repertoire

• Auteur / Autrice : Vanessa Mhanna
• Direction : Adrien Six, Maria de la Encarnacion Mariotti-Ferrandiz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 06/12/2021
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Agnès Hartemann-Heurtier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roberto Mallone
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Victor Greiff, Anne Eugster

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interleukine 2

Marqueurs biologiques

Récepteurs cellulaires

Lymphocytes T régulateurs

Autoimmunité

Mots clés libres

Répertoire TCR 2

Autoimmunité

Données massives

Biomarqueur

Spécificité antigénique

Traitement à l’IL-2

TCR repertoire

Autoimmunity

Antigen specificity

Résumé

L’activation des lymphocytes T repose sur leur récepteur de surface TCR, généré durant leur développement thymique par un processus de réarrangements somatiques aléatoires. Ce processus constitue la première étape de l’établissement du « répertoire TCR », définissant l’ensemble des TCR exprimés par les cellules T d’un organisme. Compte tenu de la dépendance des lymphocytes T pour leurs TCR, l’étude du répertoire permettrait de découvrir des TCR potentiellement impliqués dans la pathogenèse auto-immune. Dans ce but, j’ai étudié la contribution du répertoire TCR dans le développement du diabète chez les souris diabétiques non obèses (NOD) à jeune âge dans deux sous-populations de lymphocytes T régulateurs (Treg): les Tregs naïfs (nTregs) et les Tregs activés/mémoire (amTregs). Les résultats ont révélé une altération de la diversité du répertoire TCR périphérique des amTregs chez la NOD par rapport aux souris C57BL/6. Cette altération a été corrigée après l’administration d’interleukine-2 (IL-2), une cytokine indispensable à la survie et à l’expansion des Treg, et qui protège la NOD du diabète. Néanmoins, l’élimination des cellules T auto-réactives par sélection thymique a été décrite comme étant défective dans ce modèle murin. Ainsi, j’ai analysé le répertoire TCR des thymocytes, et identifié des séquences signatures spécifiques à NOD. Ces séquences ont été retrouvé dans les ganglions pancréatiques à une fréquence plus élevée que dans la rate de ces souris. De plus, les modèles d’apprentissage automatique ont révélé́ la présence de motifs d’acides aminés partagés par les séquences des signatures. Ces résultats suggèrent leur implication potentielle dans la maladie. Dans l’ensemble, mon projet met en évidence le potentiel du répertoire du TCR en tant que biomarqueur prédictif de la maladie dans la périphérie, ainsi que dans le thymus, le siège du développement des lymphocytes T et de la génération des TCR.

The primary mediators of the immune system peripheral tolerance are the regulatory T-cells (Tregs), that act as suppressors of pro-inflammatory effector T-cells (Teffs). Any failure to accomplish this role can lead to autoimmunity. T lymphocytes’ activation relies on their surface receptors TCRs composed of an alpha (TRA) and a beta (TRB) chain, that bind antigenic peptides embedded in the major histocompatibility complex (MHC) molecules. The TCR is generated during T-cell development in the thymus by a random somatic rearrangement process, and which constitutes the first step in the shaping of the “TCR repertoire”, defining the TCRs expressed by all T-cells in the body. Given the tight reliance of T lymphocytes on their TCRs, the study of their repertoires would help discover TCRs that are involved in autoimmune pathogenesis. By investigating the TCR repertoire of two sub-populations of Tregs; naive (nTregs) and activated/memory (amTregs) Tregs in diabetes-prone non-obese diabetic (NOD) mice, I revealed the presence of an alteration in the NOD peripheral amTregs repertoire diversity compared to healthy C57BL/6 mice. This alteration was normalized following interleukin-2 (IL-2) administration, a crucial cytokine for Treg survival and expansion, and which protects mice from diabetes. Nevertheless, the hypothesis of a potential enrichment of diabetogenic Teffs in NOD mice is not excluded. Thus, I analysed the TCR repertoires of developing thymocytes during their thymic selection process, and identified NOD-specific signature sequences. The tracking of these sequences in NOD pancreatic islets revealed their higher proportions than in the spleen, and their enrichment in shared amino acid motifs, which together suggest their potential implication in the disease. Overall, my project highlights the power of the TCR repertoire as a predictive biomarker of disease in the periphery, as well as in the thymus, the home for T-cell development and TCR generation.