Nanoparticules délivrant des immunomodulateurs pour traiter l'inflammation

Nanoparticles delivering immunomodulators to treat inflammation

• Auteur / Autrice : Qinglin Wang
• Direction : Elias Fattal, François Fay
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
• Date : Soutenance en 2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Chantal Pichon, Jeanne Leblond, Giovanna Lollo, Françoise Bachelerie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Pichon, Jeanne Leblond

Mots clés

Mots clés libres

Nanoparticules lipidiques

Inflammation

Tempête cytokinique

Sepsis

ARNi

Lipid nanoparticles

Inlflammation

Cytokine storm

Sepsis

RNAi

Résumé

Les maladies inflammatoires telles que les lésions pulmonaires aiguës (LPA) et la septicémie se caractérisent par une production excessive de cytokines, entraînant des tempêtes de cytokines qui peuvent provoquer des lésions tissulaires et une défaillance de plusieurs organes. Les thérapies actuelles manquent souvent de spécificité et d'efficacité, soulignant le besoin de traitements ciblés. Cette thèse explore le potentiel thérapeutique du petit ARN interférent (siRNA) délivré par des nanoparticules lipidiques (LNP) pour moduler les voies inflammatoires clés dans l'ALI et la septicémie. La recherche s'est concentrée sur le ciblage de deux molécules essentielles : TNF-α, un médiateur précoce de l'inflammation, et TRAF6, une protéine adaptatrice dans la voie de signalisation NF-κB. Le premier chapitre passe en revue les mécanismes qui sous-tendent les tempêtes de cytokines et souligne l'importance de ces molécules en tant que cibles thérapeutiques. Dans le deuxième chapitre, l'efficacité du siRNA TNF-α encapsulé dans des LNP a été évaluée dans des modèles d'ILA in vitro et in vivo. L'étude a examiné différentes durées de traitement, démontrant que l'inhibition du TNF-α par le siRNA peut réduire efficacement les réponses inflammatoires et atténuer les lésions tissulaires. Le troisième chapitre a étudié l'utilisation du siRNA TRAF6 encapsulé dans des LNP dans des modèles de septicémie, révélant que l'inhibition de TRAF6 module de manière significative la production de cytokines et améliore les résultats en termes de survie. Le moment de l'administration du siRNA s'est avéré crucial, une intervention précoce donnant les résultats les plus prometteurs. L'ensemble de ces résultats souligne le potentiel de la thérapie LNP-siRNA en tant que nouvelle stratégie pour moduler la production de cytokines et gérer les conditions inflammatoires sévères. Cette recherche donne des indications sur le développement de traitements ciblés, en soulignant l'importance de la formulation des nanoparticules et d'un timing précis pour atteindre l'efficacité thérapeutique.

Inflammatory diseases such as acute lung injury (ALI) and sepsis are characterized by excessive cytokine production, leading to cytokine storms that can result in tissue damage and multi-organ failure. Current therapies often lack specificity and efficacy, underscoring the need for targeted treatments. This thesis explores the therapeutic potential of small interfering RNA (siRNA) delivered through lipid nanoparticles (LNPs) to modulate key inflammatory pathways in ALI and sepsis. The research focused on targeting two pivotal molecules: TNF-α, an early mediator of inflammation, and TRAF6, an adaptor protein in the NF-κB signaling pathway. The first chapter reviews the mechanisms underlying cytokine storms and highlights the significance of these molecules as therapeutic targets. In the second chapter, the efficacy of LNP-encapsulated TNF-α siRNA was evaluated in both in vitro and in vivo ALI models. The study examined different treatment timings, demonstrating that siRNA-mediated TNF-α silencing can effectively reduce inflammatory responses and mitigate tissue damage. The third chapter investigated the use of LNP-encapsulated TRAF6 siRNA in sepsis models, revealing that silencing TRAF6 significantly modulates cytokine production and improves survival outcomes. The timing of siRNA administration was found to be critical, with early intervention showing the most promising results. Together, these findings underscore the potential of LNP-siRNA therapy as a novel strategy to modulate cytokine production and manage severe inflammatory conditions. This research provides insights into the development of targeted treatments, emphasizing the importance of nanoparticle formulation and precise timing in achieving therapeutic efficacy.