Développement de ligands du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) pour combattre l'inflammaging

Development of advanced glycation end-products receptor (RAGE) ligands for combating inflammaging

• Auteur / Autrice : Lisa Bonin
• Direction : Hassan Oulyadi, Alina Ghinet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 27/10/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-2025)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Sandrine Bouquillon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Gavara, Anne-Sophie Voisin-Chiret, Olivier Jentzer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Bouquillon, Laurent Gavara

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chromatographie en phase supercritique

Benzothiophènes

Thiazoles

Métallocènes

Molécules -- Modèles

Récepteurs

Produits de glycosylation avancée

Immunosénescence

Vieillissement

Chimie pharmaceutique

Chimie organique

Mots clés libres

Chimie organique

Chimie médicinale

Vieillissement

Inflammaging

RAGE

Modélisation moléculaire

Métallocène

Thiazolidin-2,4-dione

Benzo[b]thiophène

CPS

Organic chemistry

Medicinal chemistry

Ageing

Inflammaging

RAGE

Docking studies

Metallocene

Thiazolidin-2,4-dione

Benzo[b]thiophene

SFC

Résumé

L’activation du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) induit une inflammation chronique à bas bruit responsable du processus de vieillissement, c’est l’inflammaging. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans la problématique du mieux vieillir avec le développement d’antagonistes du RAGE. Nous avons identifié trois familles de molécules prometteuses : les métallocènes, les thiazolidin-2,4-diones et les benzo[b]thiophènes. Un travail de synthèse d’analogues de ces composés a été entrepris et a permis de développer une nouvelle voie vers des dérivés de benzo[b]thiophènes carboxamides à partir de (Z)-5-(2-chlorobenzylidène)thiazolidin-2,4-diones. Parmi plus d’une centaine de molécules synthétisées, une trentaine ont été identifiées par tests ELISA présentant une affinité supérieure à l’unique molécule de référence, l’Azéliragon. L’absence de cytotoxicité a été vérifiée sur deux souches cellulaires, les cellules C2C12 murines et GEnCs humaines. Les paramètres pharmacocinétiques des molécules les plus intéressantes sont actuellement à l’étude dans le but de discriminer un potentiel candidat-médicament.

Activation of the advanced glycation end-products receptor (RAGE) induces a chronic low-grade inflammation responsible for the ageing process, known as inflammaging. We aimed to develop new RAGE antagonists to prevent age-related diseases. We have identified three families of promising molecules: metallocenes, thiazolidin-2,4-diones and benzo[b]thiophenes. The synthesis of analogues of these compounds led to the development of a new route to benzo[b]thiophene carboxamide derivatives from (Z)-5-(2-chlorobenzylidene)thiazolidin-2,4-diones. Among more than one hundred molecules synthesized, thirty were identified by ELISA tests as having a higher affinity than the single reference molecule, Azeliragon. The absence of cytotoxicity was verified on two cell strains, murine C2C12 cells and human GEnCs. The pharmacokinetic parameters of the most interesting molecules are currently being studied to identify a lead.