Dépistage des drogues ciblant le TDP-43 dans les modèles cellulaires et animaux de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Drug screening targeting TDP-43 in cellular and animal models of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

• Auteur / Autrice : Yara Alojaimi
• Direction : Hélène Blasco
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/01/2021
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et cerveau
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe 2 - Neurogénomique et Physiopathologie neuronale

Mots clés

Mots clés libres

Bhe

Intracorps

Sla

Tdp-43

Tdp-43

Bhe

Als

Résumé

Contexte scientifique : La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rapidement fatale qui ne dispose aujourd'hui d'aucune thérapeutique, faisant de cette pathologie un problème majeur de santé publique. Des agrégations protéiques intracellulaires font partie intégrante de la physiopathologie de la maladie et représentent un marqueur constant de la SLA. Dans le cadre d'un projet précèdent, nous avons développé des intracorps ciblant TDP-43, protéine majeure de ces agrégats et nous avons caractérisé leurs effets in vitro dans différents modèles cellulaires (cellules HEK, fibroblastes). Les résultats encourageants valident la preuve de concept de l'intérêt des intracorps comme outil et comme thérapeutique ciblant les agrégats protéiques TDP-43. Objectifs : Nous proposons d'évaluer et de valider des modèles murins de SLA afin d'établir la pertinence de cibler les agrégats TDP-43 par une thérapeutique issue des intracorps ou de mimétiques chimiques, in vivo. Les objectifs majeurs sont les suivants : 1) Développer la thérapeutique dérivée des candidats intracorps (intracorps encapsulés ou anticorps, et molécules chimiques) et améliorer la biodistribution des ces molécules en combination avec la sonoporation (ouverture BHE); et 2) évaluation dans des modèles in vivo et sur cellules uniques dérivées de ces modèles, de l'effet des candidats intracorps ou anticorps dérivés et des mimétiques chimiques les plus pertinents parmi ceux identifiés in vitro précédemment. Les résultats de ce projet auront des retombées sur la SLA mais aussi potentiellement sur d'autres pathologies associées comme les DFT et plusieurs autres maladies neurodégénératives caractérisés par des agrégats protéiques (maladies de Parkinson, d'Alzheimer en particulier).

Scientific background: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rapidly fatal neurodegenerative disease that still has no treatment, making this pathology a major public health problem. Intracellular protein aggregations are an integral part of the disease's pathophysiology and are a consistent marker of ALS. In a previous project, we developed intrabodies targeting TDP-43, a major protein in these aggregates, and characterized their in vitro effects in different cellular models (HEK cells, fibroblasts). The encouraging results validate the possible use of intrabodies as a treatment and tool to target TDP-43 protein aggregates. Objectives: We propose to evaluate and validate mouse models of ALS in order to establish the relevance of targeting TDP-43 aggregates with intrabodies or chemical mimicry in vivo. The main objectives are: 1) Develop therapeutics derived from intrabody candidates (encapsulated intrabodies or antibodies, and chemical molecules) and improve the biodistribution of these molecules in combination with sonoporation (BHE opening); and 2) evaluation in in vivo and single cell models derived from these models, of the effect of intrabody candidates or derived antibodies and of the most relevant chemical mimics among those identified in vitro previously. The results of this project will have an impact on ALS but also potentially on other associated pathologies such as FTD and several other neurodegenerative diseases characterized by protein aggregates (Parkinson's, Alzheimer's in particular).