Matériaux hybrides pour le développement de dispositifs médicaux d'extraction métallique in situ

Hybrid materials for the development of medical devices for in situ metal extraction

• Auteur / Autrice : Coralie Grange
• Direction : François Lux, Olivier Tillement
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 23/10/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Lumière Matière - Institut Lumière Matière [Villeurbanne] / ILM
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Canet-Soulas
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Lux, Olivier Tillement, Sylvie Bégin-Colin, Gilles Lemercier, Saber Davide Barbar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Bégin-Colin, Gilles Lemercier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matériaux hybrides

Thérapeutique

Aspect médical

Fer

Metal-organic frameworks

Chélation (thérapeutique)

Mots clés libres

Extraction métallique

Polymère

Chélateur

Fer

Metal extraction

Polymer

Chelating agent

Iron

Résumé

Si les maladies chroniques de surcharges en fer sont bien caractérisées et relativement bien traitées par phlébotomie ou par thérapie de chélation, un dérèglement de l'homéostasie du fer a également été associé à plusieurs pathologies telles que les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux ou la défaillance rénale aiguë (AKI). En soins intensifs, de nombreuses pathologies peuvent entraîner la libération de fer catalytique, un fer faiblement complexé qui va avoir des effets délétères sur l’organisme, en partie à cause de sa capacité à catalyser la production de radicaux hydroxyles et ainsi générer du stress oxydant. Le fer est donc au centre d’un cercle vicieux qui va empirer la condition du patient, entrainant la défaillance d’organes multiples, et les études cliniques ont montré que l’excès de fer est associé à un mauvais pronostic ainsi qu’à une augmentation de la mortalité. Afin de répondre à ce besoin thérapeutique, MexBrain propose une technologie qui associe polymère chélateur et hémodialyse afin d’extraire les métaux du système sanguin des patients. Cette thèse traite de l’optimisation de la technologie MexBrain afin d’extraire le fer en soins intensifs, en jouant à la fois sur le protocole d’hémodialyse et sur le polymère chélateur. Dans un premier temps, différentes dialyses ex vivo et in vivo ont permis d’optimiser le protocole de traitement, en utilisant le polymère déjà développé par MexBrain, le MEX-CD1, un polymère de chitosane greffé avec du DOTAGA. Dans un second temps, une nouvelle génération de polymère chélateur, le MEX-CDDFO1, ayant une plus forte affinité pour le fer et de meilleures propriétés anti-oxydantes, a été synthétisé, caractérisé et testé en hémodialyse. Enfin, une nouvelle voie d’administration, alternative à l’hémodialyse, a été envisagée afin d’administrer localement le polymère MexBrain pour traiter les surcharges locales en fer, où l’hémodialyse et les thérapies de chélation classiques par voie systémique ne sont pas adaptées.

While chronic iron overload diseases, such as hemochromatosis, are well-characterized and relatively well-treated by phlebotomy or chelation therapy, disruption of iron homeostasis has also been associated with several pathologies such as neurodegenerative diseases, stroke or acute kidney injury (AKI). In intensive care unit, multifactorial pathologies can lead to the release of catalytic iron, a loosely-bound form of iron that will have deleterious effects on the body, partly due to its ability to catalyze the production of hydroxyl radicals and thus generate oxidative stress. Iron serves as the linchpin of a vicious circle that will worsen the clinical condition of patients, leading to multiple organ failure, and clinical studies have shown that excess iron is associated with a poor clinical prognosis as well as increased mortality. To address this therapeutic need, MexBrain developed a technology that combinates chelating polymer and hemodialysis to extract metals from the blood of patients. This thesis aims at optimizing MexBrain technology for iron removal in intensive care units, by modulating both the hemodialysis protocol and the chelating polymer. First, various ex vivo and in vivo dialyses were performed to optimize the treatment protocol, using the polymer already developed by MexBrain, the MEX-CD1, a chitosan polymer grafted with DOTAGA. Secondly, a new generation of chelating polymer, the MEX-CDDFO1, with greater affinity for iron and better antioxidant properties, was synthesized, characterized and tested in hemodialysis. Finally, a new route of administration, as an alternative to hemodialysis, was envisaged to locally deliver the MexBrain polymer to treat local iron overload, where hemodialysis and conventional systemic chelation therapies are not well-suited.