Modélisation et prédiction quantitative des interactions médicamenteuses : impact de la physiopathologie et de la voie d'abord sur la pharmacocinétique des substrats

Modelling and quantitative prediction of drug-drug interactions : impact of pathophysiology and route of administration on substrate pharmacokinetics

• Auteur / Autrice : Vianney Tuloup
• Direction : Laurent Bourguignon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 31/10/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Michel Tod
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Bourguignon, Michel Tod, David Ternant, Geneviève Ubeaud-Sequier, Françoise Stanke-Labesque
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : David Ternant, Geneviève Ubeaud-Sequier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytochromes

Interactions médicamenteuses

Modèles mathématiques

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Cytochromes

Modélisation

Interactions médicamenteuses

Pharmacokinetic

Cytochromes

Drug-drug interactions

Modelling

Résumé

La question des interactions pharmacocinétiques est un problème pharmacologique bien connu et réglementairement encadré lors de la conception d’un dossier d’autorisation de mise sur le marché d’une nouvelle molécule. Cependant, les études d’interactions ne concernent que certains interacteurs chefs de file, et ne sont pas couplées aux études portant sur les variations physiopathologiques, du sujet insuffisant rénal par exemple. Il peut alors devenir ardu d’adapter la posologie d’un traitement sur la seule base du résumé des caractéristiques du produit, ce dernier apportant peu d’informations précises à l’heure d’une médecine de plus en plus personnalisée. La modélisation pharmacocinétique est un des moyens permettant de pallier cette absence ou insuffisance de données. En se servant des données publiées de la littérature pour établir un modèle prédictif adaptable à d’autres substrats, il est possible d’offrir au clinicien comme au pharmacien ou au pharmacologue une estimation quantitative de la variation d’exposition en la molécule d’intérêt, et ainsi renforcer la prise de décision sur la juste prescription thérapeutique. Dans une première partie, en partant d’un modèle déjà publié, nous avons évalué et comparé l’ensemble des interactions impliquant les substrats disponibles dans la base de données de DDI-Predictor et deux inducteurs majeurs. A efficacité clinique identique, nous avons pu démontrer que la rifabutine provoque moins d’interactions médicamenteuses majeures que la rifampicine et pourrait devenir, sous réserves d’essais cliniques randomisés contrôlés, une nouvelle ligne thérapeutique validée dans le traitement des infections à germe sensible. Nous nous sommes ensuite intéressés à l’impact de la fonction rénale sur le métabolisme hépatique. Les données de la littérature indiquent une baisse effective de l’activité enzymatique aux stades les plus graves de l’insuffisance rénale chronique, sans pour autant proposer d’estimation quantitative de cette variation. A l’aide d’un modèle non linéaire sous contrainte, nous avons pu estimer l’impact de la baisse de la fonction rénale sur l’inhibition du métabolisme cytochromique, et ceci pour une valeur continue de débit de filtration glomérulaire. Ce modèle cross-validé met en lumière une baisse d’activité enzymatique dès le stade de l’insuffisance rénale modérée pour certains cytochromes. Enfin, nous avons étudié l’impact du changement de voie d’administration sur la force d’interaction. La plupart des études d’interactions pharmacocinétiques publiées étant réalisées sur des formes orales, le manque de publications avec des substrats intraveineux oblige à estimer la force d’une interaction à partir d’une extrapolation sur la voie orale. A l’aide d’une estimation bayesienne des paramètres, nous avons développé un modèle statique semi-mécanistique permettant l’estimation de la fraction métabolisée d’un substrat administré par voie intraveineuse, avant de comparer l’impact de l’interaction entre la voie orale et la voie intraveineuse. Nous avons proposé dans ce travail, trois approches de modélisation différentes, autour des modèles statiques semi-mécanistiques. Nous avons pu démontrer qu’un modèle peut prédire de manière quantitative l’impact de la pathologie rénale sur l’exposition en un substrat, mais aussi l’impact de la voie d’administration sur la force de l’interaction médicamenteuse. Nous avons également pu extrapoler à un grand nombre de substrats disponibles les données limitées d’étude d’interactions avec les rifamycines, soulignant le rôle prépondérant de la modélisation pharmacocinétique dans la conception de recommandations de bonnes pratiques. Ce travail met en lumière le rôle de support majeur de la modélisation pharmacocinétique à la juste prescription médicamenteuse. Elle demeure un outil prépondérant pour le pharmacologue et le pharmacien, permettant l’individualisation de la prise en charge et limitant la iatrogénie.

The question of pharmacokinetic interactions is a well-known pharmacological problem, and one that is governed by regulations when designing a marketing authorization dossier for a new molecule. However, interaction studies only concern certain lead interactors, and are not coupled with studies of pathophysiological variations, in renal failure for example. As a result, it can be difficult to adapt a treatment's dosage solely on the basis of the summary of product characteristics, which provides little precise information in an era of increasingly personalized medicine. Pharmacokinetic modeling is one way of overcoming this lack or inadequacy of data. By using published data from the literature to establish a predictive model that can be adapted to other substrates, it is possible to offer the clinician, pharmacist or pharmacologist a quantitative estimate of the variation in exposure to the molecule of interest, and thus reinforce decision-making on the right therapeutic prescription. In the first part of the project, using a previously published model as a starting point, we evaluated and compared all the interactions involving the substrates available in the DDI-Predictor database and two major inducers. With identical clinical efficacy, we were able to demonstrate that rifabutin causes fewer major drug interactions than rifampin and could become, subject to randomized controlled clinical trials, a validated new therapeutic line in the treatment of susceptible germ infections. We then turned our attention to the impact of renal function on hepatic metabolism. Data in the literature indicate an effective decrease in enzymatic activity in the most severe stages of chronic renal failure, without however proposing a quantitative estimate of this variation. Using a constrained non-linear model, we have estimated the impact of declining renal function on the inhibition of cytochromic metabolism, for a continuous value of glomerular filtration rate. This cross-validated model highlights a decrease in enzymatic activity as early as the stage of moderate renal failure for certain cytochromes. Finally, we studied the impact of changing the route of administration on interaction strength. As most published pharmacokinetic interaction studies are performed on oral forms, the lack of publications with intravenous substrates means that the strength of an interaction has to be estimated by extrapolation to the oral route. Using Bayesian parameter estimation, we developed a semi-mechanistic static model to estimate the metabolized fraction of an intravenously administered substrate, before comparing the impact of the interaction between the oral and intravenous routes. In this work, we proposed three different modeling approaches, based on static semi-mechanistic models. We were able to demonstrate that a model can quantitatively predict the impact of renal pathology on substrate exposure, as well as the impact of route of administration on the strength of the drug-drug interaction. We were also able to extrapolate the limited data on interactions with rifamycins to a large number of available substrates, underlining the key role of pharmacokinetic modeling in the design of best practice guidelines. This work highlights the major role of pharmacokinetic modeling in supporting the correct prescription of drugs. It remains a key tool for pharmacologists and pharmacists, enabling individualized management and limiting iatrogenicity.