Pharmacocinétique du dolutégravir et du darunavir/ritonavir dans le cadre d'une stratégie d'allégement thérapeutique chez les adolescents de 12 ans et plus

Pharmacokinetics of dolutégravir and darunavir/ritonavir as part of a therapy simplification in adolescents aged 12 years and older

• Auteur / Autrice : Seef Abdalla
• Direction : Deborah Hirt
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pharmacocinetique ed 563
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 17/05/2024
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-marc Tréluyer, Nicolas Simon, Caroline Solas, Deborah Hirt
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nicolas Simon, Caroline Solas

Mots clés

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Antirétroviraux

Dolutégravir

Darunavir

Ritonavir

Adolescents

Fraction libre

Interactions médicamenteuses

Bithérapie

Pharmacokinetics

Antiretrovirals

Dolutegravir

Darunavir

Ritonavir

Adolescents

Unbound fraction

Drug-drug interactions

Dual therapy

Résumé

La simplification des traitements antirétroviraux fait partie des enjeux essentiels dans l'amélioration de la prise en charge des patients vivant avec le VIH. Une simplification du traitement a de nombreux avantages : une meilleure accessibilité du traitement, une diminution du coût des soins, une diminution des effets indésirables, une amélioration du niveau de vie des patients, etc. L'enjeu est d'autant plus important chez les enfants et les adolescents, où la mauvaise observance médicamenteuse est généralement plus importante que chez les adultes. Les recommandations actuelles préconisent une trithérapie, associant au moins deux classes pharmacologiques différentes. Un des moyens possibles pour la simplification du traitement est un passage en une bithérapie. SMILE est un essai multicentrique de phase II/III, évaluant l'efficacité et la sécurité d'une bithérapie associant un inhibiteur d'intégrase avec le darunavir/ritonavir, en une administration par jour chez les enfants et les adolescents en succès virologique. SMILE est le premier essai clinique évaluant la non-infériorité de cette bithérapie face une trithérapie classique chez les mineurs, et le deuxième essai tous âges confondus. Cette thèse s'inscrit dans le cadre de l'essai SMILE. L'objectif principal de ces travaux est de décrire la pharmacocinétique du dolutégravir, du darunavir et du ritonavir chez les adolescents de 12 ans et plus qui ont participé à cet essai. Quatre cent cinquante-cinq échantillons plasmatiques provenant de 153 adolescents ont été quantifiés dans notre laboratoire. Les concentrations de dolutégravir, de darunavir et de ritonavir sous leur forme totale ont ainsi été mesurées. Les concentrations de dolutégravir et de darunavir sous leur forme libre, considérées comme la forme pharmacologiquement active, ont également été mesurées. Des modèles pharmacocinétiques par approche de population ont été conçus pour chacune de ces molécules. Nous avons ainsi pu décrire la variabilité inter-individuelle des concentrations, expliquer en partie ces variabilités par différents facteurs propres aux patients, établir les relations entre concentrations libres et totales pour définir le comportement du dolutégravir et du darunavir face aux protéines plasmatiques, et décrire l'interaction entre le dolutégravir et le darunavir/ritonavir à l'état d'équilibre pour évaluer son potentiel impact sur l'efficacité du traitement. Les modèles pour le dolutégravir montrent une très forte affinité de ce médicament aux protéines plasmatique (> 99%). Des effets de la bilirubinémie et de l'appartenance ethnique sur la clairance apparente du dolutégravir sont décrits. Les modèles pour le darunavir/ritonavir montrent également une affinité importante du darunavir pour les protéines plasmatiques, notamment pour l'orosomucoïde. Des effets de l'orosomucoïde et de l'AUC du ritonavir sur la clairance du darunavir sont observés. Le poids corporel influence de manière allométrique la pharmacocinétique du ritonavir. Bien que les interactions ne soient pas toutes observables à l'état d'équilibre, l'association des modèles du dolutégravir et du darunavir montrent une inhibition relativement faible de la clairance apparente du dolutégravir par le darunavir/ritonavir. Cette inhibition est uniquement observable à l'échelle des concentrations libres et n'a pas d'impact clinique significatif. Les prédictions et simulations réalisées à partir de ces modèles, pour une administration de 50 mg de dolutégravir et de 800/100 mg de darunavir/ritonavir en une fois par jour, mènent à des concentrations et des expositions adéquates, similaires à celles observées chez l'adulte, et supérieures aux cibles pharmacologiques établies que ce soit sous la forme libre ou totale. Ces doses permettent d'obtenir une bonne efficacité antirétrovirale, et confortent les résultats princeps de l'essai. D'autres études sont cependant nécessaires pour évaluer la sécurité d'une telle bithérapie sur le long terme.

Simplifying antiretroviral treatments is one of the key issues for improving the care of patients living with HIV. Simplifying treatment have several advantages: improved accessibility to treatment, lower cost of care, fewer side-effects, improved quality of life for patients, etc. The challenge is even more critical in child and adolescent populations, where poor medication adherence is generally higher than among adults. Current recommendations suggest a triple therapy, combining at least two different pharmacological classes. One possible way to simplify the treatment is to switch to a dual therapy. SMILE is a phase II/III, multicentric, open-label, randomized trial assessing the safety and efficacy of a dual therapy composed of an integrase strand transfer inhibitor and darunavir/ritonavir, administered once-daily, in virologically suppressed children and adolescents. SMILE is the first trial assessing the non-inferiority of this dual therapy compared to the standard of care in minors, and the second trial for all ages combined. This thesis is part of a pharmacokinetic sub-study realized within SMILE trial. The main objective of this work is to describe the pharmacokinetics of dolutegravir, darunavir and ritonavir in adolescents aged 12 years and older who participated in this trial. Four hundred and fifty-five plasma samples from 153 adolescents were quantified in our laboratory. Thus, concentrations of dolutegravir, darunavir and ritonavir, in their total forms, were quantified. Concentrations of dolutegravir and darunavir, in their unbound form, considered as the pharmacologically active form, were also measured. Based on these assays and the clinical data, population pharmacokinetic models were developed for each molecule. Hence, we were able to describe the inter-individual variability of concentrations, explain partially this variability with various patient-specific factors, establish the relationship between unbound and total concentrations to define dolutegravir and darunavir binding behavior with plasma proteins, and describe the steady-state drug-drug interaction between dolutegravir and darunavir/ritonavir to evaluate its potential impact on treatment efficacy. Models of dolutegravir show a high affinity of dolutegravir for plasma proteins (> 99%). Effects of bilirubin, and ethnicity on dolutegravir apparent clearance were noted. Models of darunavir/ritonavir also show a high affinity of darunavir for plasma proteins, especially for alpha-1 glycoprotein acid. Effects of alpha-1 glycoprotein acid and ritonavir AUC on darunavir oral clearance were observed. Allometric scaling of weight on ritonavir pharmacokinetics was also integrated. Although drug-drug interaction between dolutegravir and darunavir/ritonavir cannot be fully observed at steady-state, association of dolutegravir and darunavir/ritonavir models shows a relatively weak inhibition of dolutegravir apparent clearance by darunavir/ritonavir. This inhibition is only observable at unbound concentrations scale and is not clinically significant. Predictions and simulations from these models, with a once-daily administration of 50 mg of dolutegravir and 800/100 mg of darunavir/ritonavir, lead to adequate concentrations and exposures, like those observed in adults, and were above pharmacological targets. These doses provide good antiretroviral efficacy, which supports main trial results. Further studies are however needed to assess the safety of this dual therapy on a long-term basis.