Impacts d'une dose modérée de rayonnements ionisants sur le développement de l'anévrisme aortique abdominal chez la souris

Effects of moderate Ddoses of ionizing radiation on the development of abdominal aortic aneurysm in mice

• Auteur / Autrice : Goran Riazi
• Direction : Hafid Ait-Oufella
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 29/03/2024
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Paris ; 2010-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Duca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Potteaux
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Serge Candeias, Aurélie Leroyer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myocytes du muscle lisse

Anévrisme de l'aorte abdominale

Traitement par irradiation

Mots clés libres

Irradiation

Doses modérées

Anévrisme de l'aorte abdominale

Cellules musculaires lisses

Inflammation

Irradiation

Moderate doses

Abdominal aortic aneurysm

Smooth muscle cells

Inflammation

Résumé

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont responsables de la mort de près de 17,9 millions de personnes dans le monde chaque année. L'Anévrisme de l'Aorte Abdominale (AAA) représente une des principales causes de décès par MCV, en particulier chez les hommes de plus de 65 ans. L'AAA se manifeste par une dilatation focale et permanente de la paroi vasculaire aortique, accompagnée d'un remodelage et d'une perte des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), ainsi que d'une inflammation chronique significative. La progression de cette pathologie peut avoir des conséquences dramatiques en cas de rupture, entraînant la mort dans près de 90% des cas. Il est désormais établi que des expositions à des doses élevées de Rayonnements Ionisants (RI) favorisent le développement de MCV tels que l'athérosclérose et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, nos connaissances dans les gammes de doses plus faibles restent limitées et moins documentées. L'étude de l'exposition aux doses faibles et modérées de RI représente donc un enjeu majeur de santé publique pour les autorités sanitaires. Au cours des dernières années, plusieurs travaux ont révélé que dans le contexte d'athérosclérose, une exposition à de faibles doses et faibles débits de doses de RI pouvait entrainer une modulation de la pathologie athéromateuse. En effet, à faible dose, l'irradiation induit une réduction du profil inflammatoire et une augmentation de la stabilité des plaques d'athérome. Diverses études suggèrent également que, à dose et débit de dose équivalents, les effets semblent dépendre du microenvironnement cellulaire et moléculaire. L'objectif de cette thèse est d'explorer les effets d'une dose modérée (aigue, 1 Gy) de Rayons X (RX) sur la pathologie de l'AAA selon différentes procédures d'irradiation. À cette fin, deux modèles d'AAA expérimentaux distincts ont été utilisés. Pour le premier modèle, des souris mâles déficientes en Apolipoprotéine E ont été supplémentées en angiotensine II (AngII) pendant 7 et 28 jours. Pour le second modèle, l'aorte de souris mâles Wild Type a été exposé à une solution d'élastase pancréatique porcine. Les résultats indiquent que l'irradiation protège contre la formation d'AAA, indépendamment du modèle utilisé. Toutefois, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents peuvent varier en fonction du modèle et du moment de l'irradiation. Une irradiation en amont de la supplémentation en AngII est associée à un changement phénotypique des CMLV, ces résultats sont appuyés par une étude ex vivo de CMLV irradiées qui montre qu'à cette dose, la plasticité cellulaire est altérée. Une irradiation en aval de la supplémentation en AngII est quant à elle liée à une modulation de la réponse inflammatoire. En conclusion, nous avons montré qu'une irradiation aigue à une dose modérée de RX protège contre la formation d'AAA. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents diffèrent selon le modèle et la procédure d'irradiation.

According to the World Health Organization, cardiovascular diseases (CVD) are responsible for the death of nearly 17.9 million people worldwide each year. Abdominal Aortic Aneurysm (AAA) stands out as one of the leading causes of death from CVD, especially in men over 65 years old. AAA is characterized by a focal and permanent dilation of the aortic vascular wall, accompanied by remodeling and loss of vascular smooth muscle cells (VSMCs), as well as significant chronic inflammation. The progression of this condition can have dramatic consequences in the event of rupture, resulting in death in nearly 90% of cases. It is now established that exposure to high doses of ionizing radiation promotes the development of CVD such as atherosclerosis and strokes. However, our knowledge in the lower ranges of doses is still limited and less documented. The study of exposure to low and moderate doses of ionizing radiation is therefore a major public health challenge for health authorities. In recent years, several studies have shown that in an atheromatous context, exposure to low doses and low dose rates of ionizing radiation leads to an adaptive response uncoupled from the dose. Indeed, at low doses, irradiation induces a reduction in the inflammatory profile and an increase in the stability of atheromatous plaques. Several studies also suggest that, at equivalent dose and dose rate, the effects seem to depend on the cellular and molecular microenvironment. The objective of this thesis is to explore the effects of acute moderate dose (1 Gy) of X-rays on AAA pathology using different irradiation procedures. To achieve this, two distinct experimental AAA models were employed. In the first model, male mice deficient in Apolipoprotein E were supplemented with angiotensin II (AngII) for 7 and 28 days. For the second model, the aorta of male Wild Type mice was exposed to a solution of porcine pancreatic elastase. The results indicate that irradiation protects against AAA formation, regardless of the model used. However, the underlying cellular and molecular mechanisms may vary depending on the model and the timing of irradiation. Irradiation upstream of AngII supplementation is associated with a phenotypic change in VSMCs, supported by an ex vivo study of irradiated VSMCs showing altered cellular plasticity at this dose. Irradiation downstream of AngII supplementation, on the other hand, is linked to a modulation of the inflammatory response. In conclusion, we have demonstrated that acute irradiation at a moderate dose of X-rays protects against AAA formation. The underlying molecular and cellular mechanisms differ depending on the model and irradiation procedure.