Étude des dysfonctions des cellules Natural Killer suite à leur stimulation chronique par les cellules tumorales

Study of Natural Killer cell dysfunction following chronic stimulation by tumour cells

• Auteur / Autrice : Kévin Pouxvielh
• Direction : Antoine Marçais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Walzer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Marçais, Thierry Walzer, Camilla Jandus, Marc Dalod, Chloé Journo, Sophie Laffont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Camilla Jandus, Marc Dalod

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules NK

Cancer

Immunologie

Mots clés libres

Immunologie

Cancer

Cellules NK

Epuisement

Immunology

Cancer

NK cells

Exhaustion

Résumé

Les cellules Natural Killer (NK) jouent un rôle important dans le contrôle des pathogènes intracellulaires et des cellules tumorales. Ces lymphocytes de l’immunité innée représentent une ligne de défense précoce dans le contrôle des tumeurs naissantes. Leurs capacités cytotoxiques remarquables s’accompagnent d’une production de facteurs solubles permettant l’organisation de la réponse immunitaire. En plus d’exprimer un large éventail de récepteurs activateurs (NKaR) et inhibiteurs (NKiR) dont l’engagement par les cellules environnantes décide, par des mécanismes de balance, de leur activation ; elles sont aussi influencées par des facteurs solubles tels que l’interleukine-15 (IL-15), une cytokine essentielle à leur survie et leur développement. Cependant, en contexte tumoral, les cellules NK peuvent être chroniquement stimulées et, en conséquence, perdre leurs fonctions effectrices. L’objectif de ces travaux de thèse était d’étudier les mécanismes régissant ce phénomène. Nous avons montré, à l’aide d’un modèle murin de lymphome, que la stimulation chronique des cellules NK conduit à de profondes dysfonctions. Ces dernières s’accompagnent d’une signature dépendante du facteur de transcription TOX tant au niveau transcriptionnel que phénotypique avec l’expression de « points de contrôle immunitaires » (ICPs). Cependant, nous avons montré que l’apparition des dysfonctions précède temporellement celle des ICPs, dissociant ainsi ces deux composantes. De plus, nous avons montré qu’il existe un lien direct entre la perte de sensibilité à l’IL-15 et les dysfonctions des cellules NK. Enfin, en retirant la stimulation chronique, nous avons identifié une caractéristique importante des dysfonctions des cellules NK : leur réversibilité. Ces résultats permettent d’améliorer la compréhension de ce phénomène encore peu étudié alors même que les immunothérapies basées sur les cellules NK sont en plein essor.

Natural killer (NK) cells play an important role in the control of intracellular pathogens and abnormal cells. These innate immune lymphocytes represent an early line of defense in the early control of tumors. Their remarkable cytotoxic capacities are accompanied by the production of soluble factors that orchestrate the immune response. As well as expressing a wide range of activating (NKaR) and inhibitory (NKiR) receptors, whose engagement by targeted cells determines their activation via balance mechanisms, they are also influenced by soluble factors, including interleukin-15 (IL-15), a cytokine required for their survival and development. However, in a tumor context, NK cells can be chronically stimulated and, as a result, lose their effector functions. The aim of this thesis was to study the mechanisms governing this phenomenon. Using a mouse model of lymphoma, we showed that chronic stimulation of NK cells leads to profound dysfunctions. These are accompanied by a transcriptional signature dependent on TOX transcription factor and by phenotypic changes, with the expression of ‘immune checkpoints’ (ICPs). However, we have shown that the onset of dysfunction temporally precedes that of ICPs, thus dissociating these two components. Furthermore, we have shown that there is a direct link between loss of sensitivity to IL-15 and NK cell dysfunction. Finally, by removing chronic stimulation, we identified an important feature of NK cell dysfunction: its reversibility. These results will improve our understanding of this phenomenon, which is still under-studied at a time when NK cell-based immunotherapies are gaining momentum.