Identification et contrôle de réseaux de régulation de gènes

Identification and control of gene regulatory networks

• Auteur / Autrice : Matteo Bouvier
• Direction : Olivier Gandrillon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 20/12/2023
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biologie et modélisation de la cellule. Lyon (1987-….)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Pantalacci
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Gandrillon, Sophie Pantalacci, Sophie Lèbre, Delphine Ropers, Paul Villoutreix, Arnaud Bonnaffoux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Lèbre, Delphine Ropers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux de régulation génétique

Mots clés libres

Réseaux de régulation génétique

Inférence de réseaux

Contrôle de réseaux

Cellule unique

Gestion de données transcripomiques

Gene regulation networks

Network inference

Network control

Single cell

Transcriptomic data management

Résumé

L’identification précise de Réseaux de Régulation de Gènes (RRG) est encore aujourd’hui une question de grande importance pour la biologie des systèmes, puisqu’elle permettrait d’expliquer finement les phénomènes de prise de décision cellulaire. Des travaux menés précédemment dans notre équipe ont permis d'établir un algorithme itératif de reconstruction de RRGs. Cet algorithme a la particularité de ne pas proposer un ensemble de réseaux simulables au lieu d’un seul réseau candidat. Cette thèse propose une stratégie de sélection parmi un ensemble de RRGs par conception d’expériences de perturbation. Dans un premier temps, nous avons proposé une solution informatique pour le stockage et la manipulation des très grands jeux de données produits par la simulation des RRGs. Cette solution prend la forme de deux librairies Python pour optimiser l’empreinte mémoire de grandes matrices. Ensuite, nous avons défini une stratégie de sélection de réseaux par conception d'expériences. Une analyse topologique des réseaux candidats permet de choisir un petit nombre de perturbations qui seront ensuite simulées sur les RRGs afin de retenir la perturbation la plus discriminante. Enfin, nous avons élaboré un algorithme de contrôle de RRGs permettant de prédire la séquence de stimuli à appliquer pour le mener à un état cellulaire voulu et dont une preuve de concept a été faite.

Precise inference of Gene Regulatory Networks (GRNs) remains to this day a challenging task in the systems biology field but would allow us to explain the processes of cellular decision-making. Previous work in our team has led to the proposal of an iterative GRN inference algorithm that does not produce a single GRN but rather an ensemble of executable candidate networks. This thesis proposes a strategy for GRN selection from an ensemble that relies on design of experiments. First, we introduce two Python libraries for the storage and manipulation of the very large datasets generated by the simulation of our GRNs. These libraries control the memory footprint of large and dense matrices. Then, we propose a design of experiment strategy for selecting networks. A small number of promising perturbations is selected by topological analysis of the GRNs. Perturbations are simulated and the most discriminative is chosen. Finally, we developed an algorithm for controlling GRNs by determining the sequence of stimuli to apply to reach a desired cell state. A proof of concept is presented.