Imagerie multimodale simultanée des paramètres métaboliques et fonctionnels des tumeurs : hétérogénéité tumorale, prédiction de l'efficacité de la médecine de précision par algorithmes d'apprentissage automatique

Simultaneous multimodal imaging of metabolic and functional parameters of tumors; tumor heterogeneity, prediction of precision medicine effectiveness by radiomic analysis and machine learning algorithms

• Auteur / Autrice : Nesrin Mansouri
• Direction : Bertrand Tavitian
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Imageries (ed 563)
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charlotte Lussey, Joaquin lopez Herraiz, Jean-emmanuel Bibault, Laure Fournier, Mailyn Perez liva, Angel Alberich-bayarri, Beatrice Berthon, Bertrand Tavitian
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Angel Alberich-bayarri, Beatrice Berthon

Mots clés

Mots clés libres

Imagerie multimodale

Apprentissage automatique

Paragangliome

Réponse au traitement

Tomographie par émission de positons (TEP) dynamique

Doppler ultrasonore ultrarapide

Regroupement hiérarchique

Hétérogénéité intra-tumorale

Réseau de neurones U-Net

Multi-modal imaging

Machine learning

Paraganglioma

Treatement response

Dynamic Positron Emission Tomography (PET)

Ultrasound Ultrafast Doppler

Hierarchical clustering

Intra-tumor heterogenity

U-Net neural network

Résumé

Traditionnellement, l'évaluation de l'efficacité des traitements est principalement basée sur les caractéristiques brutes des tumeurs, telles que la taille ou la glycolyse, ce qui ne donne qu'un aperçu indirect de l'impact des traitements de précision sur les processus biologiques sous-jacents à l'intérieur des tumeurs. Cependant, les modalités d'imagerie avancées ont ouvert de nouvelles possibilités pour visualiser les caractéristiques spécifiques des tumeurs et extraire des descripteurs qui peuvent redéfinir notre compréhension de la réponse au traitement. L'imagerie multimodale, en particulier, joue un rôle central dans ce paradigme, car elle permet l'intégration de plusieurs techniques d'imagerie, ce qui nous permet d'obtenir une vue d'ensemble du comportement de la tumeur. Notre étude présente un nouveau cadre d'apprentissage automatique qui exploite les caractéristiques d'imagerie métabolique, morphologique et vasculaire obtenues par tomographie par émission de positons (TEP), échographie Doppler ultrarapide (UUDI) et tomodensitométrie (TDM). Ces caractéristiques ont été extraites et analysées à l'aide d'une analyse de regroupement hiérarchique (HCA) dans un modèle murin de paragangliome soumis à un traitement au sunitinib, un médicament anti-angiogénique. Le modèle comprenait des souris traitées au sunitinib et d'autres traitées à l'aveugle, imagées à intervalles réguliers pour surveiller la réponse au traitement. La HCA a classé les réponses en trois étapes, validées à l'aide d'un ensemble de données indépendant de souris traitées au sunitinib. Notamment, le classificateur gaussien naïf de Bayes s'est avéré être le classificateur ML le plus performant, atteignant une précision d'apprentissage remarquable de 98,7 %. Ces résultats soulignent le potentiel des marqueurs métaboliques, morphologiques et vasculaires pour redéfinir les trajectoires de réponse au traitement. Au-delà de l'évaluation du traitement, notre recherche s'est également penchée sur le paysage complexe de l'hétérogénéité intra-tumorale. Les tumeurs ne sont pas des entités uniformes ; elles contiennent diverses sous-régions aux caractéristiques variées. Pour démêler cette complexité, nous avons utilisé les mêmes techniques d'imagerie non invasives que les souris modales. Notre méthode implique un regroupement au niveau de l'individu et de la population, piloté par des caractéristiques artisanales extraites de la dynamique moléculaire multimodale (TEP) co-registrée avec l'imagerie UUDI vasculaire. En outre, nous avons introduit un réseau neuronal 3D U-Net pour identifier automatiquement les sous-régions responsables de la résistance au sunitinib, le traitement anti-angiogénique. Nous avons réussi à diviser les tumeurs du paragangliome en quatre sous-régions intra-tumorales distinctes, chacune caractérisée par des profils métaboliques et des schémas vasculaires uniques. Une sous-région était prédictive d'une résistance au traitement à un stade avancé, identifiée avec une précision moyenne du coefficient de Dice de 85,37 %. Cette méthodologie innovante automatise l'identification des sous-régions prédictives au sein des tumeurs, ce qui nous permet de mieux comprendre l'impact de l'hétérogénéité intra-tumorale sur la réponse au traitement. En conclusion, cette recherche fait progresser de manière significative notre compréhension de la réponse au traitement du cancer, en tirant parti de l'imagerie avancée et de l'apprentissage automatique pour obtenir des informations précises. Elle identifie des sous-régions prédictives au sein des tumeurs et est prometteuse pour une thérapie personnalisée du cancer, faisant le lien entre la médecine conventionnelle et la médecine de précision afin d'améliorer potentiellement les résultats pour les patients.

Traditionally, evaluation of treatment effectiveness has been primarily based on tumor gross characteristics, such as size or glycolysis, providing only indirect insights into how precision treatments impact the underlying biological processes within tumors. However, advanced imaging modalities have opened up new possibilities for visualizing specific tumor hallmarks and extracting descriptors that can redefine our understanding of treatment response.. Multimodal imaging, in particular, plays a pivotal role in this paradigm, as it enables the integration of multiple imaging techniques allowing us to capture a comprehensive view of tumor behavior. In our study, we introduced a novel machine learning (ML) framework that leverages metabolic, morphological, and vascular imaging features obtained from positron emission tomography (PET), Ultrafast Ultrasound Doppler (UUDI), and computed tomography (CT). These features were extracted and analyzed using hierarchical clustering analysis (HCA) in a mouse model of paraganglioma undergoing sunitinib treatment, an anti-angiogenic drug. The study population was divided into two groups: sunitinib-treated and sham-treated mice. These groups were imaged at regular intervals, providing a wealth of data on the tumor's response to treatment. HCA was employed to categorize the treatment response into three stages. The power of this approach was demonstrated by validating these stages using an independent dataset of sunitinib-treated mice. Notably, the Gaussian naive Bayes classifier emerged as the top-performing ML classifier, achieving a remarkable training accuracy of 98.7% and an average area under the curve of 100%. These results underscore the potential of metabolic-morphologicall-vascular markers to redefine treatment response trajectories, offering a direct reflection of how effectively an anti-angiogenic drug targets specific tumor hallmarks. Beyond this groundbreaking approach to treatment assessment, our research also delved into the intricate landscape of intra-tumor heterogeneity. Tumors are not uniform entities; they contain diverse sub-regions with varying characteristics. To unravel this complexity, we employed the same noninvasive imaging techniquesof the mice modal. Our method involved individual- and population-level clustering, driven by handcrafted features extracted from multi-modal molecular-dynamic (PET) co-registered with vascular UUDI imaging. Additionally, we introduced a 3D U-Net neural network to automatically identify the sub-regions responsible for resistance to sunitinib, the anti-angiogenic treatment. Through this approach, we successfully partitioned paraganglioma tumors into four distinct intra-tumor sub-regions, each characterized by unique metabolic profiles and vascular patterns. Crucially, the presence of one of these sub-regions indicated late-stage treatment resistance. The U-nets, with an average Dice coefficient accuracy of 85.37%, efficiently distinguished this predictive sub-region from the others.This innovative methodology offers an automated means to identify and understand sub-regions within tumors that are predictive of resistance to sunitinib treatment. It represents a significant advancement in our ability to comprehend the complexity of intra-tumor heterogeneity and its impact on therapy response, ultimately contributing to more tailored and effective treatment strategies. This research advances our understanding of cancer treatment response. It employs advanced imaging and machine learning for a more precise view of tumor reactions to treatments. It also reveals distinct intra-tumor sub-regions, including a predictive one linked to late-stage treatment resistance. This research promises personalized cancer therapy, bridging conventional and precision medicine, with potential for better patient outcomes.