Analyse, réduction et optimisation des modèles de coagulation

Modeling, analysis and numerical simulation of the coagulation cascade

• Auteur / Autrice : Junyi Chen
• Direction : Franck Nicoud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques et Modélisation
• Date : Soutenance le 16/04/2025
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck (Montpellier ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Bijan Mohammadi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joanne Dunster, Eleonore Riber
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Oscar Flores Arias, Yun Xu
• DOI : 10.70675/d5da406ez01fez4de6zb1f8z6ebffda78a08

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombose

Coagulation

Hémorragie

Mots clés libres

Thrombose

Ecoulements sanguins

Coagulation

Réduction du modèle

Optimisation

Thrombosis

Blood flows

Coagulation

Model reduction

Optimisation

Résumé

La cascade de coagulation est une série de processus biochimiques essentiels à la prévention des saignements et à la cicatrisation des plaies, dont les dysfonctionnements peuvent entraîner des pathologies graves. Cependant, les modèles actuels de coagulation, souvent dépourvus de validation expérimentale et simplifiés, posent des défis dans leur application pratique pour la compréhension des maladies telles que la thrombose et l’hémophilie. Cette thèse se concentre sur la modélisation mathématique de la cascade de coagulation, en abordant l’optimisation des paramètres, la réduction des modèles et, enfin, leur application à la thrombose veineuse. Tout d’abord, un nouvel optimiseur des facteurs de coagulation, combinant des algorithmes d’optimisation basés sur le gradient et des stratégies évolutionnaires, a été développé et utilisé pour affiner les modèles de génération de thrombine. Il a été observé que le choix des modèles et la sélection des variables influencent fortement la complexité du paysage d’optimisation, ce qui impacte la recherche des minima globaux. Ce nouvel optimiseur améliore l’efficacité du processus en permettant d’identifier plus rapidement et plus précisément la solution optimale, en particulier dans des paysages complexes. Un autre apport majeur de cette thèse est le développement d’une approche de réduction multi-étapes, permettant de simplifier les modèles de coagulation de grande taille sans compromettre leur capacité prédictive. Cette méthode exploite les avantages de différentes techniques de réduction et permet de diminuer efficacement la taille des modèles tout en préservant leur précision et leur robustesse initiales. Enfin, cette thèse propose un modèle de coagulation 0-D appliqué à la thrombose veineuse. Ce modèle intègre des effets de transport dépendant du temps, dérivés des caractéristiques mécaniques issues de simulations 3-D, ainsi que les interactions biochimiques de la cascade de coagulation. Des simulations ont été réalisées pour des modèles avec et sans plaquettes. Les résultats mettent en évidence l’influence cruciale de la stimulation de la cascade, des effets de transport et de l’implication des plaquettes dans le développement de modèles de thrombose veineuse profonde.

Coagulation cascade is a series of biochemical processes critical for preventing bleeding and ensuring wound healing of which disorders lead to pathological issues. However, the existing coagulation models, often lacking experimental validation and simplification, present challenges in their practical application for understanding diseases such as thrombosis and haemophilia. This thesis focuses on mathematical modeling for the coagulation cascade, including optimizing parameters, model reduction, and finally application of venous thrombosis. First, a novel optimizer of clotting factors using gradient-based and evolutionary optimization algorithms has been developed and used to fine-tune thrombin coagulation models. It is found that the types of models and selection of variables influence the complexity and the landscape significantly affects the optimization. The novel optimizer improves the efficiency to find the global minimum, especially for a very complex landscape. An other achievement in this thesis is a multi-step reduction approach, simplifying large-scale coagulation models without compromising their predictive capability. This reduction approach combines the advantages of different reduction methods and reduces the size of coagulation models efficiently, while conserving the initial accuracy and robustness. Finally, this thesis presents a 0-D coagulation model for venous thrombosis. This model incorporates time-dependent transport effects derived from mechanical features of 3-D simulations, along with biochemical interactions from the coagulation cascade. Simulations were conducted for both platelet-based and platelet-free models. The results highlight the critical influence of cascade stimulation, transport effects, and platelet involvement in the development of models for deep venous thrombosis.