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Caractérisation moléculaire des néoplasies neuroendocrines de haut grade

par Christina Kanaan

Projet de thèse en Sciences du Cancer

Sous la direction de Jean-Yves Scoazec.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé , en partenariat avec Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (laboratoire) , Résistance adaptative aux thérapies anti-cancéreuses (equipe de recherche) et de Faculté de médecine (référent) depuis le 31-10-2020 .


  • Résumé

    Les plus fréquentes des NNE de haut grade sont les carcinomes neuroendocrines. Le terme de carcinome neuroendocrine est aujourd'hui utilisé pour désigner des NNE de morphologie peu différenciée et à fortes capacités de prolifération cellulaire. Dans toutes les localisations, deux types morphologiques sont reconnus : le type à petites cellules, le plus fréquent, et le type à grandes cellules, plus rare. Depuis quelques années, le concept de néoplasies neuroendocrines de haut grade n'est plus restreint aux seuls carcinomes neuroendocrines. Il a été récemment démontré dans le pancréas et le tube digestif que certaines néoplasies neuroendocrines de haut grade sont des tumeurs encore bien différenciées, dont le pronostic est moins mauvais que celui des carcinomes neuroendocrines et dont la prise en charge thérapeutique mérite probablement d'être différente de celle des carcinomes neuroendocrines, actuellement fondée sur une chimiothérapie à base de sels de platine. L'existence de TNE bien différenciées de haut grade n'est pas restreinte à la sphère gastroentéropancréatique et peut s'observer dans d'autres localisations, notamment thoraciques. Les données récentes de la littérature suggèrent que les profils moléculaires des TNE G3 et des carcinomes neuroendocrines (CNE) gastroentéropancréatiques sont différents. En particulier, les CNE présentent fréquemment une double inactivation de TP53 et RB1 qui ne se retrouve pas dans les TNE G3. La situation est moins claire dans les localisations thoraciques, où des formes moléculaires « intermédiaires » entre TNE bien différenciées et CNE ont été décrites par plusieurs équipes. De plus, il a été récemment suggéré que les types histologiques de CNE, et notamment la forme dite à grandes cellules, sont des entités hétérogènes du point de vue moléculaire. Dans le poumon, le pancréas et le côlon, il existe en particulier deux grands types de signatures moléculaires associées à l'aspect morphologique de CNE à grandes cellules : une signature de CNE typique, caractérisée par la double inactivation de TP53 et RB1, et une signature de type adénocarcinome ressemblant à celle des adénocarcinomes de même localisation. D'autres anomalies moléculaires décrites dans certains CNE pourraient avoir un intérêt thérapeutique. Le profil d'instabilité des microsatellites (MSI) en est un exemple. La question posée est de déterminer les similitudes et les différences entre les NNE de haut grade en fonction de leur localisation. Nous profiterons des grandes cohortes annotées de notre institution pour analyser le profil moléculaire de ces tumeurs (au niveau génomique, transcriptomique et protéique) afin de les comparer selon leur site et d'en évaluer l'impact clinique.

  • Titre traduit

    Molcecular profiling of high grade neuoendocrine neoplasms


  • Résumé

    High grade neuroendocrine neoplasms (NEN) comprise neuroendocrine carcinomas (NEC), small or large cell type, and high grade well differentiated neuroendocrine tumors (NETs), much rarer, first described in the gastroenteropancreatic sphere and now known in other locations (thorax, head and neck). It is assumed that the molecular signatures of NECs and high grade NETs are different. The typical molecular signature of small cell NEC is the double inactivation of TP53 and RB1, which is not observed in high grdae NETs, at least in the gastroenteropancreatic sphere. The situation is more complex in the lung in which 'intermediate' cases have been described. Moreover, at least two different molecular signatures have been found in large cell NEC of the lung, the colon and the pancreas: the typical small cell NEC signature and an adenocarcinoma-like signature. In addition, MSI phenotype has been observed in some cases, mainly in the digestive tract, and HPV has been detected in cases located in oropharynx or uterine cervix. One of the main issues to be addressed in the field is therefore to determine the similarities and differences between high grade NENs of different locations. For this, we will access the large, well annotated cohorts from our institution, that we will analyze at various levels, genomic, transcriptomic and proteomic, in order to compare them for a better understanding of their pathogenesis and the identification of new biomarkers.