Mécanismes des pertes de l'odorat associées à la COVID-19 sur le modèle hamster doré syrien

Mechanisms of olfaction loss in COVID-19 using the Syrian golden hamster

• Auteur / Autrice : Clara Bourgon
• Direction : Nicolas Meunier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Virologie et immunologie moléculaire (VIM) - AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : AgroParisTech (France ; 2007-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Biosphera (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Le Poder
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Réjane Rua, Hirac Gurden, Vincent Prévot, Xavier Montagutelli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Réjane Rua, Hirac Gurden

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunité innée

Muqueuse olfactive

Épithélium

Épithélium

Neutrophiles

Covid-19

Dysosmie

Mots clés libres

Odorat

Épithélium olfactif

Neutrophiles

Immunité innée

Dommages épithéliaux

Régénération

Smell

Olfactory epithelium

Neutrophils

Innate immunity

Epithelial damage

Regeneration

Résumé

Pendant la pandémie de COVID-19, la prévalence des pertes de l'odorat a atteint près de 50 % des patients infectés par le SARS-CoV-2, ce qui est bien supérieur à celle observée dans les autres infections respiratoires. Cela soulève la question des mécanismes des pertes de l'odorat associés à la COVID-19. L'épithélium olfactif est le tissu responsable de la détection des odeurs. Il est composé principalement de neurones olfactifs entouré de cellules sustentaculaires. Des cellules basales sont responsables de la régénération. Des études précédentes montrent que les cellules sustentaculaires sont les principales cibles de l'infection par le SARS-CoV-2 et que cette infection est suivie par une desquamation massive du tissu corrélée avec les pertes olfactives.La compréhension des mécanismes de la desquamation de l'épithélium olfactif est cruciale pour la compréhension de l'origine de l'anosmie et j'ai pu aborder cette question dans la première partie de ma thèse. Nous avons tout d'abord pu montrer que les cellules immunitaires innées sont directement responsables de ces dommages tissulaires. Les neutrophiles et plus précisément les sérine protéases neutrophilaires jouent un rôle central dans la destruction de l'épithélium olfactif.Les pertes olfactives perdurent jusque 6 mois dans 10% des anosmies. L'origine de ces anosmies longues est également peu connue. On peut supposer que les pertes de l'odorat à long terme sont associées à des altérations de la régénération de l'épithélium olfactif cependant d'autres études observent plutôt un dérèglement de l'expression des gènes des neurones olfactifs. Dans la deuxième partie de ma thèse, je me suis focalisé sur l'étude des cinétiques de régénération d'épithélium et le suivi des populations neuronales. Nous montrons que les populations neuronales sont fortement impactées et que cet impact perdure même après la résolution de l'infection dans la cavité nasale. La régénération de cette population est ensuite perturbée avec de fortes disparités spatiales associées à une inflammation persistante.Ces résultats sont cohérents avec les données de la littérature chez l'Homme et devraient donc permettre d'envisager des pistes thérapeutiques pour les troubles olfactifs liés aux infections virales.

During the COVID-19 pandemic, the prevalence of loss of smell reached almost 50% of patients infected with SARS-CoV-2, which is much higher than that observed in other respiratory infections. This raises the question of the mechanisms of smell loss associated with COVID-19. The olfactory epithelium is the tissue responsible for detecting odors. It is composed mainly of olfactory neurons surrounded by sustentacular cells which are the main targets of SARS-CoV-2 infection. This infection is followed by massive desquamation of the tissue correlated with olfactory losses.Understanding the mechanisms of desquamation of the olfactory epithelium is crucial for understanding the origin of anosmia and I was able to address this question in the first part of my thesis. We were first able to show that innate immune cells are directly responsible for this tissue damage. Neutrophils and more precisely neutrophil serine proteases play a central role in the destruction of the olfactory epithelium.Olfactory loss lasts up to 6 months in 10% of anosmia. The origin of these long-term anosmia is also little known. It can be assumed that long-term loss of smell is associated with impaired regeneration of the olfactory epithelium, however other studies observed instead a dysregulation of the expression of genes in olfactory neurons. In the second part of my thesis, I focused on the study of the kinetics of epithelial regeneration and the monitoring of neuronal populations. We show that neuronal populations are strongly impacted and that this impact persists even after the resolution of the infection in the nasal cavity. The regeneration of this population is then disrupted with strong spatial disparities associated with persistent inflammation.These results are consistent with literature data in humans and should therefore make it possible to consider therapeutic avenues for olfactory disorders linked to viral infections.