Thèse en cours

Impact de l'expression des rétrotransposons sur le transcriptome et la function des cellules souches hématopoïétiques après irradiation
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Auteur / Autrice : Anne Stolz
Direction : Françoise Porteu
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences du Cancer
Date : Inscription en doctorat le 16/11/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes
Equipe de recherche : Vieillissement du tissu hématopoïétique
référent : Faculté de médecine

Résumé

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Les radiothérapies augmentent le risque de développer des cancers secondaires. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont particulièrement sensibles aux faibles doses de rayonnements ionisants (IR), comme ceux utilisés dans le cadre des radiothérapies. L'IR induit un vieillissement prématuré des CSH caractérisé par une accumulation de dommages à l'ADN, une diminution de leur capacité d'auto-renouvellement et un biais de leur potentiel de différenciation vers la lignée myéloïde, au dépend de la lignée lymphoïde. Ces effets sont caractéristiques des syndromes pré-leucémiques. Par conséquent, l'exposition aux IR est fortement associée au développement de syndromes myélodysplasiques (SMD) et leucémies myéloïdes secondaires La compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à ces altérations est nécessaire pour trouver des traitements efficaces et identifier les patients à risque. Nous avons récemment découvert un nouveau mécanisme moléculaire conduisant à la perte de fonction des CSH induite par l'IR et impliquant des éléments rétrotransposables (RTE)1. Les RTE, tels que les Long ou Short interspersed elements (LINE-1/L1; SINE) et les retrovirus endogènes (ERVs) (LINE-1/L1 ; SINE) sont des éléments répétés qui se propagent dans le génome via un mécanisme de 'copier/coller'. Nous avons montré que leur mobilisation est impliquée dans l'instabilité génomique induite par l'IR et la perte de fonction des CSH1. Même en l'absence de mobilisation, l'expression des RTE peut aussi profondément modifier le transcriptome cellulaire2. En effet, l'activité anormale de leurs promoteurs sens et antisens due à des défauts épigénétiques peut conduire à l'expression anormale de gènes adjacents, de manière cellule spécifique. Elle peut également affecter qualitativement l'expression des gènes dans lesquels ils sont hébergés, servant de promoteurs alternatifs, ou de nouveaux sites d'épissage. Ainsi, en plus de l'instabilité génomique des CSH, l'expression anormale des RTE peut entraîner des altérations transcriptomiques qui peuvent expliquer la perte de fonction des CSH induite par l'IR. L'étude de ce processus a été largement négligée. L'expression des RTE est principalement contrôlée par des mécanismes épigénétiques, à savoir : la marque d'histone répressive H3K9me3 ainsi que la méthylation de l'ADN. Nous avons montré que l'IR induit l'expression des L1 récents et actifs (L1Md)1, associée à une diminution de H3K9me3 au niveau de leur promoteur (données non publiées). Notre hypothèse est que des altérations épigénétiques induites par l'IR peuvent être impliquées dans la perte de fonction des CSH en altérant le transcriptome, via la dérégulation des RTEs.