Modélisation mathématique et optimisation multi-objectif du fonctionnement des complexes I et III de la chaîne respiratoire mitochondriale et de la détoxification de l'anion superoxyde

Mathematical modelling and multi-objective optimisation of the functioning of complexes I and III of the mitochondrial respiratory chain and the detoxification of superoxide anion

• Auteur / Autrice : Corentin Coustham
• Direction : Noélie Davezac, Joël Bordeneuve-Guibé
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 29/09/2023
• Etablissement(s) : Toulouse, ISAE
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Aéronautique-Astronautique (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ISAE-ONERA ACDC - Analyse, Commande Dynamique et Conception des systèmes
• Jury : Président / Présidente : Louis Casteilla
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Noélie Davezac, Laurence Calzone, Joël BORDENEUVE-GUIBé, Claude Moog, Marisol Corral-debrinski
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claude Moog, Marisol Corral-debrinski

Mots clés

Mots clés libres

Vieillissement

Maladies neurodégénératives

Espèces réactives de l'oxygène

Systèmes interconnectés

Modélisation des systèmes

Modèles incertains

Uncertain models

Reactive oxygen species

Interconnected systems

Neurodegenerative diseases

System modelling

Ageing

Résumé

Les mitochondries constituent des structures intracellulaires qui jouent un rôle essentiel dans la production de l'énergie nécessaire au bon fonctionnement de la cellule. Elles accomplissent cette tâche en générant de l'adénosine triphosphate (ATP) par le biais de réactions d'oxydoréduction, qui sont catalysées par les cinq complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ces réactions nécessitent des transferts d'électrons pour s'effectuer. Lorsqu’un électron réagit avec de l’oxygène, un anion superoxyde se forme. Les espèces actives de l'oxygène (EAOs) sont des molécules qui dérivent de cet anion superoxyde. Si elles ne sont pas correctement régulées par les défenses antioxydantes cellulaire, ces EAOs réagissent avec les composants de la cellule et perturbent son fonctionnement : ce déséquilibre est connu comme stress oxydatif. Les complexes I et III de la chaîne respiratoire mitochondriale ont été identifiés comme les principaux générateurs d'EAOs. Lorsqu'un ou plusieurs de ces complexes respiratoires sont altérés, cela peut entraîner un stress oxydatif au niveau cellulaire. Ce mécanisme est fréquemment associé au vieillissement et à de nombreuses maladies neurodégénératives. Notre objectif est de modéliser les mécanismes catalytiques impliqués dans la formation des espèces actives de l'oxygène (EAOs) et leurs régulations par les défenses antioxydantes Ces modélisations visent à prédire l'état oxydatif de cellules subissant un vieillissement Nous débutons par le développement de modèle mathématique déterministe représentant l’activité catalytique et la production des EAOs des complexes I et III individuellement. Ces modèles sont basés sur les équations de vitesse, en utilisant le formalisme de Michaelis et Menten ainsi que des données biochimiques disponibles dans la littérature. Ces modèles déterministes ne tiennent pas compte du détail des réactions intra-protéines impliquées dans le fonctionnement des complexes. Cette approche permet de construire des modèles simples capables de simuler l'activité des complexes I et III, ainsi que leur production de EAOs, dans différentes conditions, et est facilement modifiable et intégrable dans un modèle plus complet de la mitochondrie. Un travail similaire a été effectué pour la construction des modèles décrivant les défenses antioxydantes avec les superoxydes dismutases 1 et 2 suivant le même protocole des complexes I et III. Ces modèles se veulent également assez simple pour pouvoir être intégrés, à terme, au modèle des complexes I et III. Enfin le modèle mathématique du complexe I a été mis à l’épreuve via une étude sur OPA1 pour apporter une validation sur la simulation de l’activité catalytique et une prédiction sur la production des EAOs du complexe I. Cette validation in silico sert de preuve de concepts pour la rédaction d’un brevet sur la méthode de modélisation que nous utilisons.

Mitochondria are intracellular structures that play an essential role in the production of the energy required for cell function. They do this by generating adenosine triphosphate (ATP) through redox reactions, which are catalyzed by the five complexes of the mitochondrial respiratory chain. These reactions require electron transfer to take place. When an electron reacts with oxygen, a superoxide anion is formed. Reactive oxygen species (ROS) are molecules derived from this superoxide anion. If not properly regulated by the cell's antioxidant defenses, these ROS react with the cell's components and disrupt its functioning: this imbalance is known as oxidative stress. Complexes I and III of the mitochondrial respiratory chain have been identified as the main generators of ROS. When one or more of these respiratory complexes are altered, this can lead to oxidative stress at the cellular level. This mechanism is frequently associated with aging and many neurodegenerative diseases. Our aim is to model the catalytic mechanisms involved in the formation of active oxygen species (ROS) and their regulation by antioxidant defenses. These models aim to predict the oxidative state of cells undergoing aging. We begin by developing deterministic mathematical models representing the catalytic activity and ROS production of complex I and III individually. These models are based on rate equations, using the Michaelis and Menten formalism and biochemical data available in the literature. These deterministic models do not take into account the details of the intra-protein reactions involved in the functioning of the complexes. This approach makes it possible to build simple models capable of simulating the activity of complexes I and III, as well as their ROS production, under different conditions, and is easily modifiable and integrable into a more comprehensive model of the mitochondria. Similar work was carried out to build models describing antioxidant defenses with superoxide dismutases 1 and 2 following the same protocol for complexes I and III. These models are also designed to be simple enough to be integrated into the complex I and III model in the future. Finally, the mathematical model of complex I was put to the test via a study on OPA1 to provide a validation on the simulation of catalytic activity and a prediction on the ROS production of complex I. This in silico validation serves as proof of concept for the drafting of a patent on the modeling method we use.