Étude des fonctions indépendantes de l’inflammasome de NLRP3 dans les lymphocytes T et de leurs impacts sur la réponse immunitaire antitumorale

Study of inflammasome-independent functions of NLRP3 in T cells and their impacts on antitumor immune response

• Auteur / Autrice : Christophe Hibos
• Direction : Frédérique Vegran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 28/04/2023
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Paul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédérique Vegran, Julien C. Marie, Bénédicte Py, Christophe Caux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julien C. Marie, Bénédicte Py

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs

Protéine-3 de la famille des NLR contenant un domaine pyrine

Lymphocytes T

Immunothérapie

Tumeurs

Lymphocytes T

Réponse immunitaire

Immunothérapie anticancéreuse

Immunothérapie

Mots clés libres

Immunologie

Oncologie

Lymphocytes T

Nlrp3

Immunothérapie

Immunology

Oncology

T cells

Nlrp3

Immunotherapy

Résumé

Dans la grande majorité des cancers, les lymphocytes T CD8 infiltrant la tumeur sont associés à un meilleur pronostic. Le rôle des T CD4 est, quant à lui, plus contrasté. Au cours du temps, la réponse antitumorale des lymphocytes T s'affaiblit. Les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires à base d'anticorps monoclonaux permettent de restaurer la fonction antitumorale des lymphocytes T. Bien que l'efficacité des thérapies de blocage des points de contrôle varie selon le type de cancer, le taux de réponse a rarement dépassé 20%. Ainsi, un défi majeur dans le domaine de l'immunothérapie consiste à comprendre les mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire antitumorale afin de généraliser la réponse aux traitements.La protéine NLRP3 est un membre de la famille des récepteurs Nod-like (NLR). Dans les cellules myéloïdes, la protéine cytoplasmique NLRP3 forme un complexe appelé inflammasome. Dans le cas des cellules lymphoïdes, il a été observé que la protéine NLRP3 possède des fonctions indépendantes de l’inflammasome et module la différenciation des cellules T CD4 Th2. Ce travail de recherche est basé sur des données préliminaires montrant que la déficience en NLRP3 affecte l’activation des cellules CD4 Th17 et T CD8.Durant ma thèse, et pour explorer les fonctions NLRP3 dans les cellules T CD4 et T CD8 dans un contexte de cancer, nous avons caractérisé les cellules T CD4 et T CD8 déficientes pour NLRP3 dans un modèle de souris transgéniques. Ensuite, nous avons évalué si la fonction dépendante ou indépendante de l'inflammasome NLRP3 sont impliquées dans la biologie des T CD8. Nous avons ensuite caractérisé l'impact du déficit en NLRP3 sur les fonctions antitumorales des T CD8 ainsi que l'impact du niveau d'expression de NLRP3 sur la réponse aux traitements. Enfin, nous avons mis en lumière la voie de signalisation associée aux effets immunosuppresseurs de NLRP3 dans les T CD4 et les T CD8.De telles découvertes fondamentales pourraient être utilisées pour développer des outils ciblant les cellules T. Grâce à mes travaux, nous pensons que NLRP3 régule l'activation et/ou la différenciation des lymphocytes T CD4 et des T CD8 chez la souris, permettant l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour éviter ou inverser l'immunosuppression associée à NLRP3.

In the vast majority of cancers, tumor infiltrating CD8s are associated with a better prognosis. However, the roles of CD4 T cells are more controversial. Unfortunately, anticancer immune response fade over time, in a state of exhaustion. Monoclonal antibody, used as inhibitors of immune checkpoint inhibitors, improve the function of T cells. Although the effectiveness of immune checkpoint blocking therapies varies by types of the cancers, the clinical response rate has rarely exceeded 20%. Thus, a major challenge in the field of immunotherapy is to understand molecular mechanisms of the antitumor immune response, in order to generlize the patient response to treatments.The NLRP3 protein is a member of Nod-like receptors (NLR) family. In myeloid cells, NLRP3 is a cytoplasmic protein which forms a complex called inflammasome. In the case of lymphoid cells, it has been observed that NLRP3 has nuclear functions and modulates gene expression in CD4 Th2 cells. My work is based on preliminary data showing that NLRP3 deficiency affects CD4 Th17 and CD8 T cells activation.During my thesis work, we have explored NLRP3 functions in CD4 and CD8 T cells in a context of cancer and we have characterized NLRP3 deficient CD4 and CD8 T cells in transgenic mouse models. Next, we have evaluated whether NLRP3 inflammasome-dependent or independent function are involved. We also characterized the impact of NLRP3 deficiency on T CD8 antitumor functions and determined if NLRP3 expression can hinder immune checkpoint blocking therapies or not. Finally, we have highlighted immunosupressive functions associated to NLRP3 in CD4 and CD8 T cells.Such fundamental discoveries could be used to develop tools targeting T cells. Through my work, we demonstrated that NLRP3 regulates the activation/differentiation of CD4 and CD8 T cells in mice, allowing us to discover potential targets to avoid or reverse the immunosuppression due to NLRP3, in T cells.