Une approche multidisciplinaire de l'étude de la dynamique des protéines et de la transmission de signaux

A multidisciplinary approach to study protein dynamics and signaling

• Auteur / Autrice : Aria Gheeraert
• Direction : Laurent Vuillon, Ivan Rivalta
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Mathématiques Appliquées
• Date : Soutenance en 2022
• Etablissement(s) : Chambéry en cotutelle avec Université de Bologne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mathématiques, sciences et technologies de l'information, informatique (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de mathématiques
• Jury : Président / Présidente : Claire Lesieur
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Vuillon, Vittorio Limongelli, Frédéric Cazals, Ivan Rivalta, Sergei Grudinin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vittorio Limongelli, Frédéric Cazals

Mots clés

Mots clés libres

Allostérie

Apprentissage automatique

Théorie des graphes

Dynamique des protéines

Allostery

Machine learning

Graph theory

Protein dynamics

Résumé

L'allostérie est un phénomène d'importance fondamentale en biologie qui permet la régulation de la fonction et l'adaptabilité dynamique des enzymes et protéines. Malgré sa découverte il y a plus d'un siècle, l'allostérie reste une énigme biophysique, parfois appellée « second secret de la vie ». La difficulté est principalement associée à la nature complexe des méchanismes allostériques qui se manifestent comme l'altération de la fonction biologique d'une protéine/enzyme (c.-à-d. la liaison d'un substrat/ligand au site active) par la liaison d'un « autre objet » (''allos stereos'' en grec) a un site distant (plus d'un nanomètre) du site actif, le site effecteur. Ainsi, au coeur de l'allostérie, il y a une propagation d'un signal du site effecteur au site actif à travers une dense matrice protéique, où l'un des enjeux principal est représenté par l'élucidation des interactions physico-chimiques entre résidus d'acides aminés qui permettent la communication entre les deux sites : les chemins allostériques. Ici, nous proposons une approche multidisciplinaire basée sur la combination de méthodes de chimie théorique, impliquant des simulations de dynamique moléculaire de mouvements de protéines, des analyses (bio)physiques des systèmes allostériques, incluant des alignements multiples de séquences de systèmes allostériques connus, et des outils mathématiques basés sur la théorie des graphes et d'apprentissage automatique qui peuvent grandement aider à la compréhension de de la complexité des interactions dynamiques impliquées dans les différents sytèmes allostériques. Le projet vise à développer des outils rapides et robustes pour identifier des chemins allostériques inconnus. La charactérisation et les prédictions de points allostériques peut élucider et exploiter pleinement la modulation allostérique dans les enzymes et dans les complexes ADN-protéine, avec de potentielles grandes applications dans l'ingénierie des enzymes et dans la découverte de médicaments.

Allostery is a phenomenon of fundamental importance in biology, allowing regulation of function and dynamic adaptability of enzymes and proteins. Despite the allosteric effect was first observed more than a century ago allostery remains a biophysical enigma, defined as the “second secret of life”. The challenge is mainly associated to the rather complex nature of the allosteric mechanisms, which manifests itself as the alteration of the biological function of a protein/enzyme (e.g. ligand/substrate binding at the active site) by binding of “other object” (“allos stereos” in Greek) at a site distant (> 1 nanometer) from the active site, namely the effector site. Thus, at the heart of allostery there is signal propagation from the effector to the active site through a dense protein matrix, with a fundamental challenge being represented by the elucidation of the physico-chemical interactions between amino acid residues allowing communication between the two binding sites, i.e. the “allosteric pathways”. Here, we propose a multidisciplinary approach based on a combination of computational chemistry, involving molecular dynamics simulations of protein motions, (bio)physical analysis of allosteric systems, including multiple sequence alignments of known allosteric systems, and mathematical tools based on graph theory and machine learning that can greatly help understanding the complexity of dynamical interactions involved in the different allosteric systems. The project aims at developing robust and fast tools to identify unknown allosteric pathways. The characterization and predictions of such allosteric spots could elucidate and fully exploit the power of allosteric modulation in enzymes and DNA-protein complexes, with great potential applications in enzyme engineering and drug discovery.