Facteurs associés aux manifestations pulmonaires dans le déficit immunitaire humoral primitif

Factors associated with lung involvement in primary humoral immunodeficiency

• Auteur / Autrice : Ailsa Robbins
• Direction : Amélie Servettaz, Richard Le naour
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMAIC - Immuno-Régulation dans les Maladies Auto-immunes, Inflammatoires et le Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Déficit immunitaire primitif

Hypogammaglobulinémie

Bronchectasies

Primary immunodeficiency

Hypogammaglobulinemia

Bronchiectasies

Résumé

Les déficits immunitaires humoraux primitifs (DIHP), caractérisés par une diminution de la production d'anticorps, sont diagnostiqués devant une diminution significative de la concentration d'immunoglobulines sériques. Les DIHP sont les plus fréquents des déficits immunitaires primitifs de l'adulte avec une prévalence de 2,11 pour 100.000 habitants. Les sujets atteints de DIHP présentent des phénotypes cliniques très variables, avec des manifestations diverses : infectieuses, auto-immunes, atopiques, néoplasiques, et pulmonaires (bronchectasies, granulomatose pulmonaire…). Sur le plan immunologique, certains patients présentent des altérations qualitatives et quantitatives des populations lymphocytaires circulantes B et T. Une origine génétique est retrouvée chez 2 à 10% des sujets atteints de DIHP. La morbi-mortalité de patients atteints de DIHP est principalement liée aux atteintes respiratoires. La formation de bronchectasies est une complication fréquente (20 à 60% des sujets), irréversible et potentiellement grave quand elle évolue vers une insuffisance respiratoire chronique obstructive. Plusieurs mécanismes aboutissant à la formation de bronchectasies, en dehors des déficits immunitaires, ont été suggérés : événements infectieux pulmonaires répétés ou chroniques, défaut de clairance muco-ciliaire. Par ailleurs, le déséquilibre de la balance protéases/anti-protéases est l'une des hypothèses étiologiques du développement de l'emphysème (pathologie se rapprochant des bronchectasies) au cours de la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Ce déséquilibre conduit à une élastolyse de la matrice extra-cellulaire du parenchyme pulmonaire ce qui génère des peptides solubles d'élastine doués d'activités biologiques. Ces peptides d'élastine régulent la synthèse des cytokines par les cellules inflammatoires et les lymphocytes T et influencent la polarisation T helper au cours de la BPCO. Les mécanismes spécifiques de la formation des bronchectasies dans les DIHP ne sont pas élucidés à ce jour. Une seule étude a décrit, dans une petite série de patients, une prédominance d'atteinte respiratoire chez les patients ayant un déficit marqué en lymphocytes B mémoires circulants. Malgré leur fréquence de survenue et la gravité de leur potentiel évolutif chez les patients atteints de DIHP, les mécanismes physiopathologiques des bronchectasies restent inconnus. Cette étude translationnelle sera centrée sur une cohorte de patients ayant un suivi régulier, parfaitement identifiés tant sur le plan clinique, biologique que sur le plan de l'imagerie médicale. L'identification d'un ou de plusieurs sous-groupes de patients susceptibles de développer cette complication donnera la possibilité de mettre en place des mesures de prévention de survenue des bronchectasies. Le diagnostic de bronchectasies sera effectué à partir d'un scanner thoracique sans injection de produit de contraste, en coupes millimétriques, en inspiration. Une relecture centralisée des imageries (Service de Pneumologie CHU Reims, unité INSERM : UMRS 1250) sera réalisée pour établir le diagnostic de bronchiectasies (posé si le diamètre d'une bronche est supérieur au diamètre de l'artère adjacente) et, le cas échéant, en déterminer le score de sévérité à l'aide du score de Bhalla (diamètre de la bronche, épaississement des parois bronchiques, étendue des bronchiectasies, impaction mucoïde, sacs ou abcès, génération bronchique atteinte, nombre de bulles, emphysème, condensation). Les différents facteurs associés à la présence de bronchectasies seront étudiés par : - Dosage de la concentration sérique en desmosine, reflet de la production des peptides d'élastine et de l'élastolyse de la matrice extracellulaire bronchique, par technique ELISA (centralisée à l'unité de recherche URCA IRMAIC EA 7509) - Détermination de la balance T helper (Th1/Th2/Th17) sérique. Pour cela, la concentration des différentes cytokines spécifiques de chaque voie de réponse (IL-4, IFN-γ et IL-17A) sera mesurée par Cytometric Bead Array (centralisée à l'unité de recherche URCA IRMAIC EA 7509) - Phénotypage et immunophénotypage par cytométrie en flux des lymphocytes circulants : description quantitative des populations lymphocytaires B, T et NK ; description qualitative des différentes populations lymphocytaires B et T circulantes : B naïfs, mémoires, mémoires commutés ; T naïfs ; T follicular helper (centralisée à l'unité de recherche URCA IRMAIC EA 7509) - Recherche d'auto-anticorps : Anticorps anti-nucléaires (AAN) en immunofluorescence indirecte sur cellules HEp2 et en FIDISTM (fluorométrie en flux multiplex), anti-DNA natif par ELISA, anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA) par immunofluorescence indirecte, anti-peptide citrulliné (CCP) par ELISA, Facteur Rhumatoïde en FIDISTM. Toutes ces analyses sont réalisées en routine dans les laboratoires d'Immunologie. - Recherche d'une mutation génétique par le séquençage en NGS d'un panel de gènes prédéfini et décrit comme impliqué dans les déficits immunitaires primitifs (hétérozygote ou homozygote, perte ou gain de fonction en fonction du gène atteint). Ce séquençage est réalisé en routine au laboratoire de génétique du CHU de Strasbourg (panel diagnostic « DIPAI » de 360 gènes). Ce panel est mis à jour régulièrement (dernière mise à jour en Janvier 2019 sur la base de la classification IUIS 2019 Tangye et al. JOCI) - Résultat de l'analyse microbiologique d'expectoration spontanée, réalisé dans les 3 mois précédents l'inclusion ou à l'inclusion et historique des infections documentées Les autres étiologies de bronchectasies seront également recherchées par : - Un interrogatoire et examen clinique à la recherche d'antécédent infectieux dans l'enfance (coqueluche, tuberculose), de signes évocateurs d'une pathologie ciliaire (mucoviscidose) - Un scanner thoracique sans injection de produit de contraste, en coupes millimétriques, en inspiration (absence de compression extrinsèque) - Une sérologie VIH, après accord du patient, en chimiluminescence, fait en routine dans les laboratoires d'immunologie - Un bilan auto-immun (AAN, anti-CCP, FR) - Un dosage de l'alpha-1-antitrypsine sérique en immunoturbidimétrie. Ce dosage est réalisé en routine dans les laboratoires de biochimie

Common variable immunodeficiency (CVID) and other antibody deficiency are the most frequent clinically significant primary immunodeficiencies in adults. These immunodeficiencies are characterized by a significant decrease in immunoglobulin serotypes seric concentrations. Morbidity and mortality in CVID are particularly related to lung involvement and notably bronchiectasis. We aim to find factors associated with lung involvement in a population of adults living with CVID. We will study immunologic factors (B and T cell peripheral populations), genetic factirs, microbiologic factors and biochemical factors (desmosine).