Mécanismes impliqués dans la prévention de la fibrose cardiaque par un régime alimentaire appauvri en sel au cours du syndrome métabolique

Mechanisms involved in the prevention of cardiac fibrosis by a low-salt diet during metabolic syndrome

• Auteur / Autrice : Mohammed Mimouni
• Direction : Anne-Dominique Lajoix, Caroline Desmetz
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 27/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BC2M - Biocommunication en Cardio-Métabolique
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Recherche et validation de nouvelles cibles thérapeutiques dans le diabète et les maladies métaboliques
• Jury : Président / Présidente : Anne Vincent-fagot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Obert, Céline Fassot, Stéphane Tanguy, Caroline Desmetz, Anne-Dominique Lajoix
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Obert, Céline Fassot

Mots clés

Mots clés libres

Nutrition

Métabolisme

Hypertension

Cardiaque

Fibrose

Microbiote intestinal

Nutrition

Metabolism

Hypertension

Cardiac

Fibrosis

Gut microbiota

Résumé

Le syndrome métabolique connaît une forte incidence dans les sociétés occidentales, augmentant le risque de maladies cardiovasculaires et métaboliques. La surconsommation de fructose joue un rôle clé dans cette tendance. Le syndrome métabolique contribue au remodelage précoce du myocarde, conduisant à une fibrose cardiaque, une dysfonction diastolique et un risque accru d'accidents vasculaires coronariens. Des études de notre équipe ont montré qu'un régime appauvri en sel peut prévenir les lésions cardiaques associées au syndrome métabolique. Cette approche alimentaire réduit la pression artérielle et module la réponse immunitaire en diminuant l'inflammation intracardiaque. Afin d’explorer les mécanismes impliqués dans les effets préventifs du régime appauvri en sel, une étude transcriptomique a identifié, dans un modèle animal de syndrome métabolique, un groupe de gènes dont l'expression est réduite par le régime désodé. Ces gènes sont impliqués dans la fibrose cardiaque, notamment dans un processus appelé transition endothélio-mésenchymateuse (TEndM), où les cellules endothéliales deviennent fibroblastiques, responsables de la fibrose au sein du cœur. Nous avons identifié un transcrit codant pour une protéine de la matrice extracellulaire (MEC) dont le rôle reste non étudié. D’autre part, on sait que le microbiote est impliqué dans de nombreux aspects de la santé humaine, y compris le métabolisme et la réponse immunitaire. Des études récentes ont révélé que la surconsommation de sel peut influencer la composition et la fonction du microbiote intestinal, menant à des pathologies métaboliques et inflammatoires. Cependant, l'effet d'un régime désodé sur cesaspects nécessite des recherches supplémentaires. L'objectif de cette thèse a été d’explorer deux mécanismes impliqués dans l’effet préventif du régime appauvri en sel : • Implication de la TEndM dans la fibrose cardiaque interstitielle et rôle potentiel de la cible, récemment identifiée, dans ce processus. • Influence du microbiote intestinal et de l'immunité adaptative sur les effets protecteurs du régime appauvri en sel. Concernant le premier mécanisme, nous avons démontré que la TEndM est impliquée dans l'initiation de la fibrose cardiaque et que la restriction sodée réduit ce processus de 37 % dans les vaisseaux des ventricules gauches chez le rat. Dans ce modèle, notre cible voit son expression diminuée au niveau transcriptionnel, traductionnel, et plasmatique. Pour étudier son implication, nous avons établi et validé deux modèles cellulaires de TEndM, mettant en évidence le rôle de notre cible dans le contrôle de la TEndM où l'invalidation de cette cible inhibe la TEndM induite par un traitement au TGF-β. Concernant le second mécanisme, nous avons examiné les modifications de la composition du microbiote intestinal en fonction de l'apport sodé dans le modèle animal de syndrome métabolique. Nous avons observé des différences significatives de la composition microbienne entre les groupes d’animaux (α-diversité et β-diversité). Nous avons également identifié 21 variants de séquence d'amplicon (ASV) spécifiques au régime désodé, connus pour leurs rôles métabolo-cardioprotecteurs, suggérant le microbiote comme entité impliquée dans les effets bénéfiques du régime appauvri en sel. Quant à l'immunité adaptative, nos résultats indiquent que le régime appauvri en sel n'affecte pas significativement ce paramètre, nécessitant ainsi une répétition des études. En conclusion, ces travaux apportent des éléments nouveaux sur les effets bénéfiques d'un régime appauvri en sel et permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la prévention de la fibrose cardiaque. Nos résultats révèlent l'intérêt potentiel de notre cible comme outil diagnostique et thérapeutique dans la fibrose cardiaque. Mots-clés : Fibrose Cardiaque, Transition endothélio-mésenchymateuse, Syndrome métabolique, Sel, Fructose, Microbiote intestinal, Immunité.

Metabolic syndrome is highly prevalent in Western societies, increasing the risk of cardiovascular and metabolic diseases. Excessive fructose consumption plays a key role in this trend. Metabolic syndrome contributes to early myocardial remodeling, leading to cardiac fibrosis, diastolic dysfunction, and an increased risk of coronary vascular events. Previous studies by our team have shown that a low-salt diet can prevent cardiac damage associated with metabolic syndrome. This dietary approach not only reduces blood pressure but also modulates the innate immune response by decreasing intracardiac inflammation. To explore other mechanisms involved in the preventive effects of a low-salt diet, a transcriptomic study identified, in an animal model of metabolic syndrome, a group of genes whose expression is reduced by the low-salt diet. These genes are involved in cardiac fibrosis, particularly in a process called endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT), where endothelial cells transdifferentiate into fibroblastic cells secreting extracellular matrix proteins, responsible for fibrosis in various organs, including the heart. Specifically, we identified a transcript encoding an extracellular matrix (ECM) protein whose role in this mechanism remains unstudied. Furthermore, it is now known that the microbiome is involved in many aspects of health, including metabolism and immune response. Recent studies have revealed that excessive salt consumption can significantly influence the composition and function of the gut microbiome, leading to metabolic and inflammatory pathologies. However, the effect of a low-salt diet on these aspects remains unclear and requires further research. The objective of this thesis was to explore two potential mechanisms involved in the preventive effect of a low-salt diet in metabolic syndrome: • The involvement of EndMT in the development of interstitial cardiac fibrosis and the potential role of the recently identified target in the cardiac fibrosis process via EndMT. • The influence of the gut microbiome and adaptive immunity on the protective effects of a low-salt diet. Regarding the first mechanism, we demonstrated that EndMT is involved in the initiation of pathological cardiac fibrosis and that sodium restriction reduces this process by 37% in the vessels of the left ventricles in a rat model of metabolic syndrome. In this model, our target's expression is significantly reduced at the transcriptional, translational, and plasma levels. To study its implication, we established and validated two cellular models of EndMT, highlighting the role of our target in controlling EndMT leading to cardiac fibrosis, where the invalidation of this target inhibits TGF-β-induced EndMT. Regarding the second mechanism, we examined changes in the gut microbiome composition based on sodium intake in the animal model of metabolic syndrome. We observed significant differences in microbial composition between animal groups (α-diversity and β-diversity, overall composition). We also identified 21 amplicon sequence variants (ASVs) specific to the low-salt diet, known for their cardiometabolic protective roles, suggesting the microbiome as an entity involved in the beneficial effects of a low-salt diet in metabolic syndrome. As for adaptive immunity, our results indicate that the low-salt diet does not significantly affect this parameter in our experimental model, necessitating further studies. In conclusion, this work provides new insights into the beneficial effects of a low-salt diet and enhances the understanding of the mechanisms involved in the prevention of cardiac fibrosis in metabolic syndrome. Our results reveal, for the first time, the potential interest of our target as a diagnostic and therapeutic tool in cardiac fibrosis. Keywords : Cardiac Fibrosis, Endothelial-to-Mesenchymal Transition, Metabolic Syndrome, Salt, Fructose, Gut Microbiota, Immunity.