Thèse en cours

Rôle des conflits transcription-réplication dans la myélomagénèse et développement de nouvelles approches thérapeutiques

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AttentionLa soutenance a eu lieu le 19/11/2024. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Laure Dutrieux
Direction : Jérôme Moreaux
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 19/11/2024
Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGH - Institut de Génétique Humaine
Equipe de recherche : Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication
Jury : Président / Présidente : Jill Corre
Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Moreaux, Olivier Sordet, Salomon Manier, Caroline Bret
Rapporteur / Rapporteuse : Jill Corre, Olivier Sordet

Résumé

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La progression du myélome multiple (MM) est liée à l'accumulation d'anomalies génomiques qui entraînent un dérèglement du cycle cellulaire et génèrent du stress réplicatif. Les plasmocytes (PC) malins à l’origine du MM sont des cellules sécrétrices d'anticorps qui présentent un stress transcriptionnel élevé et un haut niveau de traduction. Les conflits réplication-transcription (TRC) résultant de collisions entre les machineries de réplication et de transcription peuvent favoriser la progression des tumeurs mais représentent également une vulnérabilité pour les cellules cancéreuses. Nous avons constaté qu'une signature de gènes impliqués dans la gestion des TRC était surexprimée dans les PC malins par rapport aux PC normaux, ce qui suggère qu’ils se sont adaptés à un stress réplicatif élevé en augmentant l’expression d’une machinerie de résolution des TRC. En combinant ces gènes dans un score TRC, nous avons pu identifier les patients atteints de MM à haut risque qui pourraient potentiellement bénéficier d'une thérapie augmentant les TRC. Nous avons donc étudié l'intérêt thérapeutique de l'augmentation des TRC dans le MM en utilisant la pyridostatine (PDS), une petite molécule stabilisant les G-quadruplexes. Le traitement par PDS a été associé à une toxicité significative, un arrêt du cycle cellulaire en G2/M, des lésions de l'ADN et de l'apoptose. Les cellules primaires de MM étaient plus sensibles au traitement par PDS que les cellules normales de la moelle osseuse. De plus, la PDS a pu améliorer l'efficacité des traitements actuels du MM tels que le melphalan, les inhibiteurs d'histone-désacétylase ou les drogues immunomodulatrices. Les TRC représentent un talon d'Achille actionnable pour les PC malins qui pourraient être ciblés par de nouvelles thérapies telles que les stabilisateurs G4, afin d'améliorer l'efficacité des traitements actuels du MM et d'améliorer le pronostic des patients atteints de myélome. La dérégulation de la traduction de l'ARNm joue un rôle dans la progression du cancer en favorisant une prolifération aberrante et la survie des cellules. Plusieurs facteurs de traduction, tels que EIF4A1, sont dérégulés dans le cancer, ce qui indique une dépendance à une synthèse protéique élevée. Dans ce contexte, des inhibiteurs de la traduction médiée par EIF4A1 ont été développés et ont montré des effets antitumoraux dans de multiples modèles d'hémopathies malignes. Nos résultats ont révélé qu'une forte expression d'EIF4A1 était associée à un mauvais pronostic dans deux cohortes indépendantes de MM. Nous avons donc étudié l'impact de l'inhibition de EIF4A1 en utilisant le rocaglamide (Roca) dans les HMCL. En utilisant une co-culture de cellules primaires de MM avec des cellules normales du micro-environnement de la moelle osseuse, nous avons trouvé que le Roca était cytotoxique pour les PC malins mais pas pour les cellules de la moelle osseuse. Pour mieux identifier les cibles d'EIF4A1 dans les cellules MM, nous avons utilisé le profilage des polysomes pour évaluer l'efficacité de la traduction des ARNm après traitement par Roca. Les transcrits dont le niveau de traduction était réduit sont liés aux cibles de MYC et EZH2, au cycle cellulaire, et aux voies de signalisation mTOR, WNT et PTEN. De plus, la glycolyse et la respiration mitochondriale étaient altérées. Ce phénomène a été associé à une dépendance accrue vis-à-vis des protéines anti-apoptotiques BCL2 et MCL1 dans une lignée cellulaire t(11;14). Collectivement, ces résultats démontrent que le ciblage des programmes de traduction médiés par EIF4A1 dans le MM pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle.