Lutte contre le stress oxydant grâce à des mimes bio-inspirés de la NiSOD

Fighting oxidative stress thanks to NiSOD mimics

• Auteur / Autrice : Pawel Guinard
• Direction : Pascale Delangle, Carole Duboc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie inorganique et Bio inorganique
• Date : Soutenance le 09/10/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Systèmes moléculaires et nanomatériaux pour l’énergie et la santé (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Eric Defrancq
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olga Iranzo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Peter Faller, Nicolas Delsuc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stress oxydatif

Mots clés libres

NiSOD

Stress oxydant

Mimes bioinspirés

Atcun

EROs

Complexes de Ni

NiSOD

Oxidative stress

Bioinspired mimics

Atcun

Ros

Ni complexes

Résumé

Dans les cellules, le stress oxydant est défini comme le déséquilibre entre les espèces réactives de l’oxygène (ROS), et la quantité de molécules antioxydantes disponibles pour les dégrader. En effet, les ROS comme le superoxyde ou le radical hydroxyle sont des espèces très réactives, capables de dégrader le matériel biologique, ce qui peut conduire à l’apparition de certaines pathologies comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) ou les maladies neurodégénératives. Pour se protéger des effets délétères du superoxyde, les êtres vivants utilisent des enzymes performantes appelées les superoxydes dismutases (SODs), qui catalysent la dismutation du superoxyde en deux espèces moins réactives : le dioxygène et le peroxyde d’hydrogène. La nickel superoxyde dismutase (NiSOD) est l’une de ces enzymes, exclusivement présente chez les procaryotes dont certaines bactéries pathogènes. Ainsi, comprendre le mécanisme par lequel la NiSOD protège ces bactéries est une approche prometteuse pour l’élaboration de composés antibiotiques. D’autre part, l’efficacité de cette enzyme est telle qu’elle constitue une source d’inspiration pour le développement de composés antioxydants dans une approche thérapeutique contre les maladies liées au stress oxydant. L’objectif de ce travail de thèse a donc consisté à développer des complexes biomimétiques, inspirés du site actif de la NiSOD, pour en reproduire l’activité. Ces complexes sont basés sur une plateforme pseudo-ATCUN (Amino-Terminal CuII and NiII binding motif), capable de mimer la géométrie du NiII dans le site actif de l’enzyme. Les résultats obtenus ont permis d’identifier deux intermédiaires réactionnels formés lors de la dismutation du superoxyde par l’un de ces complexes, apportant des informations pour l’élucidation du mécanisme de l’enzyme. D’autre part, suite à l’identification de paramètres augmentant l’activité SOD, nous avons développé des complexes très performants, qui sont susceptibles d’exercer une action antioxydante dans les cellules.

In cells, oxidative stress is defined as the imbalance between reactive oxygen species (ROS) and the quantity of available antioxidant molecules to degrade them. ROS, such as superoxide or hydroxyl radicals, are highly reactive species capable of degrading biological material, leading to the development of pathologies such as inflammatory bowel diseases (IBD) or neurodegenerative diseases. To counteract oxidative stress, living organisms employ efficient antioxidant enzymes known as superoxide dismutases (SODs), which catalyze the dismutation of superoxide into less reactive species: oxygen and hydrogen peroxide. One of these enzymes is the nickel superoxide dismutase (NiSOD), exclusively present in prokaryotes, including certain pathogenic bacteria. Understanding how NiSOD protects these bacteria represents a promising approach for developing antibiotic compounds. Furthermore, the remarkable efficacy of NiSOD has inspired the development of antioxidant compounds for therapeutic applications against oxidative stress-related diseases. Therefore, the objective of this thesis was to create biomimetic complexes inspired by NiSOD's active site to replicate its activity. These complexes are based on a pseudo-ATCUN platform (Amino-Terminal CuII and NiII binding motif), capable of reproducing the NiII geometry in the enzyme's active site. The obtained results have identified two reaction intermediates formed during the dismutation of superoxide by one of these complexes, providing valuable insights into the enzyme mechanism. Additionally, through the identification of factors enhancing SOD activity, highly efficient complexes have been developed, showing potential as antioxidant agents within cells.