Implication de l’Interleukine-8 et de son récepteur CXCR2 dans la calcification valvulaire aortique avant et après remplacement valvulaire chirurgical

Implication of Interleukine-8 (IL-8) and of its receptor CXCR2 in Calcification Aortic Valve Disease (CAVD) before and after surgical aortic valve replacement (SAVR).

• Auteur / Autrice : Yuthiline Hun
• Direction : Thierry Caus, Youssef Bennis
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé-Cardiologie - Hémodynamique-250003
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes physiopathologiques et conséquences des calcifications cardiovasculaires (Amiens ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Vito Giovanni Ruggieri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Caus, Youssef Bennis, Eric Durand, Martine Desrois, Misbaou Barry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vito Giovanni Ruggieri, Eric Durand

Mots clés

Mots clés libres

Chirurgie Cardiaque

Bioprothèse

Svd

Rac

Remplacement valvulaire aortique

Inflammation

Cardiac Surgery

Bioprosthesis

Svd

Cavs

Surgical Valve Replacement

Inflammation

Résumé

Titre: Implication de l’Interleukine-8 (IL-8) et de son récepteur CXCR2 dans la calcification valvulaire aortique avant et après remplacement valvulaire chirurgical. Introduction : La Détérioration Structurelle de Valve (SVD), catégorie de dégénérescence de bioprothèse récemment définie par les critères VARC-3, présente une similarité de mécanismes physiopathologiques avec la calcification de la valve aortique native dans le Rétrécissement Aortique Calcifié (RAC). Les études récentes menées dans notre laboratoire ont permis d’identifier l’interleukine-8 (IL-8) comme ayant un rôle amplificateur de la calcification vasculaire. Dans ce travail de thèse, nous faisons l’hypothèse que l’IL-8 stimule la calcification valvulaire aortique dans le RAC et après remplacement valvulaire aortique par bioprothèse et que cet effet peut être diminué par le blocage pharmacologique de CXCR2, récepteur de l’IL-8. Matériel et Méthode : • Utilisation de la cohorte COFRASA/GENERAC de patients atteints de RAC pour évaluation de l’association entre la concentration sérique d’IL-8 et la progression du RAC.  Le modèle d’implantation sous-cutané de valve aortique chez le rat a été utilisé pour évaluer l’effet du Glutaraldéhyde (GA) sur la calcification et l’effet de l’antagoniste de l’IL-8, le SCH5217123. Résultats : • La concentration initiale sérique d’IL-8 a été retrouvée comme étant significativement associée à une progression rapide du RAC.  L’implantation en sous-cutané chez le rat de feuillets valvulaires aortiques porcins fixés au GA est associée à une forte calcification, dont l’effet est significativement réduit par le traitement par antagoniste de l’IL-8. Conclusions : En tout, ces résultats mettent en évidence, pour la 1ère fois, le rôle significatif de l’IL-8 dans la progression du RAC et de la SVD, et permettent ainsi d’identifier CXCR2 comme étant un agent pharmacologique prometteur dans la prévention de ces 2 mécanismes physiopathologiques. Mots-clés : Remplacement valvulaire aortique, bioprothèse, Détérioration structurelle de valve, calcification, Inflammation.

Title: Implication of Interleukine-8 (IL-8) and of its receptor CXCR2 in Calcification Aortic Valve Disease (CAVD) before and after surgical aortic valve replacement (SAVR). Introduction: Calcification is a main cause of bioprosthetic heart valves failure leading to aortic valve replacement reoperation. This mechanism show similarities with the process underlying CAVD. Recent studies in our laboratory identify the chemokine Interleukin-8 as an agent increasing the effect of vascular calcification. In this work, we test the hypothesis that IL-8 stimulate aortic valve calcification in CAVD and in the bioprosthesis used for SAVR, and moreover we assume that the effect is prevented by the pharmalogical blockade of CXCR2. Materiel and Methods: • Use of the cohort of patient with CAVD (COFRASA/GENERAC) to evaluate of the association between the concentration of IL-8 in the serum and progression of CAVD.  Model of implantation of porcine aortic leaflet subcutaneously in rats were used to assess the effect of Glutaraldehyde (GA) on calcification and the effects of SCH5217123, the pharmalogical agent to blockade CXCR2. Results: • A Cox proportional hazards regression analysis indicated that baseline IL-8 serum concentrations were associated with rapid progression of AVC, defined as an annualized change in the calcification score by CT ≥ 110 AU/year, after adjustment for age, gender, bicuspid anatomy and baseline disease severity.  A strong calcification of the porcine cusps was induced by GA pre-incubation after 14 day of implantation in rats. We observed a significant decrease in this effect when rats were treated with SCH527123 IP or SC. Conclusion: Overall, these results highlight, for the first time, a significant role for IL-8 in the progression of CAVD and deterioration of bioprosthesis after SAVR by promoting calcification via a CXCR2 and identify CXCR2 as a promising therapeutic target for the prevention of those 2 physiopathological mecanisms. Keywords: Aortic Valve Replacement, Bioprosthesis, Structural Valve Degeneration, Calcification, Inflammation