Aspects méthodologiques des études thérapeutiques sur les maladies vasculaires rares à expression cutanée

Methodological aspects of therapeutic studies on rare superficial vascular diseases

• Auteur / Autrice : Aude Allemang--trivalle
• Direction : Bruno Giraudeau, Annabel Maruani
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 02/11/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : SPHERE (Nantes ; Tours)

Mots clés

Mots clés libres

Dermatologie

Schéma d'étude

Essai randomisé

Essai en stepped-wedge individuel

Anomalies vasculaires superficielles

Dermatology

Study design

Individual randomized trial

Individual stepped-wedge trial

Superficial vascular anomalies

Résumé

Aujourd'hui, l'évaluation thérapeutique repose principalement sur l'essai contrôlé randomisé avec un schéma en deux groupes parallèles. Cependant, pour les maladies rares, ce standard est difficilement applicable en raison des effectifs nécessaires. Aussi cette thèse s'est-elle donné trois objectifs, correspondant à trois travaux distincts. Le premier a été de passer en revue les schémas d'études utilisés pour évaluer les thérapies dans un groupe de maladies rares donné, les anomalies vasculaires superficielles (AVS) rares, qui affectent particulièrement la population pédiatrique. Une revue systématique de la littérature analysant les essais menés entre janvier 2000 et janvier 2021 sur le traitement des AVS rares a ainsi été réalisée. Elle a permis de dresser un inventaire des schémas d'études utilisés ainsi que des justifications sous-tendant le choix de ces schémas méthodologiques. Le second objectif visait à approfondir l'analyse d'un schéma méthodologique identifié pour l'évaluation thérapeutique des AVS rares, le schéma dit « individual stepped-wedge randomized trial », afin de faciliter sa mise en place en déterminant un calcul d'effectif adapté. Une formule de calcul d'effectif a ainsi été validée par une étude avec une approche de simulation Monte-Carlo. Enfin, le troisième objectif de la thèse a été d'identifier le schéma méthodologique considéré comme le plus pertinent par un panel d'experts, pour mener des essais cliniques sur les AVS rares. Ce travail a utilisé la méthode de consensus internationale Delphi, réunissant des experts médicaux et des représentants d'associations de patients, en leur présentant différentes situations cliniques et thérapeutiques. Cette approche a permis d'aboutir à un consensus sur plusieurs situations cliniques spécifiques, offrant ainsi une base pour guider les futures études thérapeutiques dans les AVS rares.

Today, therapeutic evaluation primarily relies on the randomized controlled trial with a two-parallel group design. However, for rare diseases, this standard is challenging due to the required sample sizes. Thus, this thesis set three objectives, corresponding to three distinct studies. The first objective was to review the study designs used to evaluate therapies in a given group of rare diseases, specifically rare superficial vascular anomalies (SVA), which particularly affect the pediatric population. A systematic literature review analyzing trials conducted between January 2000 and January 2021 on the treatment of rare SVA was carried out. This review helped to compile an inventory of the study designs used as well as the justifications underlying the choice of these methodological designs. The second objective aimed to deepen the analysis of a methodological design identified for the therapeutic evaluation of rare SVA, namely the ''individual stepped-wedge randomized trial,'' in order to facilitate its implementation by determining an appropriate sample size calculation. The validity of this sample size calculation formula has then been assessed using a Monte Carlo simulation approach. Finally, the third objective of the thesis was to identify the methodological design considered most relevant by a panel of experts, to conduct clinical trials on rare SVA. This work used the international Delphi consensus method, bringing together medical experts and patient association representatives, by presenting them with various clinical and therapeutic situations. This approach led to a consensus on several specific clinical situations, thus providing a basis to guide future therapeutic studies in rare SVA. The first work of this thesis is to carry out a systematic literature review on published therapeutic studies on rare superficial vascular anomalies. It will be a matter of listing the study designs used, as well as the justifications put forward in terms of design choices. This work will be carried out according to the standard rules of systematic reviews, as defined by the Cochrane collaboration. Secondly, the advantages and disadvantages of an individual stepped-wedge randomized trial in rare vascular anomalies will be identified. For this, we will use a consensus method involving methodologists and dermatologists experienced in randomized trials. Finally, the last step of this thesis project will be to statistically investigate the conditions for an individual stepped-wedge randomized trial, in particular the required number of measurements per patient. This work will be carried out by using a Monte-Carlo simulation approach.