Intégration Computationnelle et Modélisation de la Cinétique de Réparation de l'ADN Chez les Eucaryotes

par Leo Zeitler

Projet de thèse en Génétique

Sous la direction de Julie Soutourina.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (laboratoire) et de Faculté des sciences d'Orsay (référent) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Le maintien de l'intégrité du génome est essentiel pour le fonctionnement normal de la cellule. Différents mécanismes ont été mis en place pour réparer les dommages à l'ADN induits par les agents génotoxiques ou le métabolisme même de la cellule. Chez l'homme, les dysfonctionnements de réparation de l'ADN entraînent des maladies graves comme le cancer, les troubles neurologiques et les troubles du vieillissement prématuré. La réparation de l'ADN est couplée à la transcription pour éliminer efficacement les lésions de l'ADN sur les gènes activement transcrits. Même si la réparation de l'ADN a fait l'objet de nombreuses études, il reste encore mal compris comment la machinerie de réparation de l'ADN est assemblée, comment elle orchestre ses actions et comment elle est couplée à la transcription in vivo, notamment à l'échelle génomique. Récemment, nous avons découvert un nouveau lien entre la voie de réparation par excision des nucléotides et le complexe Médiateur, un corégulateur de la transcription crucial et conservé dans tous les eucaryotes. Dans ce projet, nous proposons de développer des outils informatiques pour l'analyse intégrative de la cinétique de réparation de l'ADN après irradiation UV chez la levure de boulanger et dans les cellules humaines, en utilisant de nombreuses données de génomique fonctionnelle produites par le laboratoire. L'analyse d'un processus aussi complexe à l'échelle génomique nécessite l'intégration de données hétérogènes, y compris la distribution des dommages à l'ADN, la liaison des protéines de réparation, l'activité transcriptionnelle et l'état chromatinien. De plus, nous modéliserons la cinétique d'assemblage de la machinerie de réparation de l'ADN, ainsi que la cinétique de réparation des dommages à l'ADN et la reprise de la transcription lorsque la réparation est terminée. Nous espérons que ces travaux fourniront des concepts particulièrement novateurs sur les mécanismes de réparation de l'ADN à l'échelle génomique et nous aideront à mieux comprendre les mécanismes de recrutement des protéines de réparation de l'ADN et la fonction du Médiateur reliant la transcription et la réparation de l'ADN. Le projet renforcera l'expertise du CEA dans l'analyse et la modélisation des données NGS. Il devrait constituer une base de biologie fondamentale soutenant la recherche innovante en radiobiologie et contribuant aux technologies pour la médecine de future. Les résultats attendus ouvriront de nouveaux horizons pour l'étude des phénomènes de réparation du génome associés à la transcription et apporteront un éclairage nouveau sur les processus fondamentaux de la vie liés aux maladies graves.

  • Titre traduit

    Computational Integration and Modelling of DNA Repair Kinetics in Eukaryotes


  • Résumé

    Maintenance of genome integrity is essential for the normal cell function. Different mechanisms have evolved to repair DNA damages induced by genotoxic agents or cellular metabolism. In human, DNA repair dysfunctions lead to severe diseases including cancer, neurological and premature-aging disorders. DNA repair is coupled with transcription to ensure the efficient removal of DNA lesions on actively transcribed genes. Despite intensive studies, it remains poorly understood how DNA repair machinery is assembled, orchestrates its actions and couples with transcription in vivo, notably on the genomic scale. Recently, we discovered a novel link between nucleotide excision repair pathway and the Mediator complex, a crucial coregulator of transcription conserved in all eukaryotes. In this project, we will develop computational tools for integrative analysis of DNA repair kinetics after UV irradiation in both budding yeast and human cells, using many functional genomics data produced by the laboratory. Analysis of such intricate process at the genomic scale requires the integration of heterogeneous and complex data including DNA damage distribution, DNA repair protein binding, transcription activity and chromatin state. Moreover, we will model the assembly kinetics of DNA repair machinery, as well as the repair kinetics of DNA damages and the transcription restart when repair is completed. We expect that this work will provide particularly innovative concepts for DNA repair mechanisms on a genomic scale and help us to reach a deeper understanding of recruitment mechanisms for DNA repair proteins and the Mediator function connecting transcription and DNA repair. The project will reinforce CEA expertise in the NGS data analysis and modelling. It should form a fundamental biology basis, supporting innovative research in radiobiology and contributing to technologies for the future medicine. Expected results will open new horizons for investigating the genome-wide DNA repair phenomena associated with transcription and will shed a new light on fundamental and disease-relevant processes of life.