Approches statistiques en pharmacoépidémiologie pour la prise en compte des facteurs de confusion indirectement mesurés dans les bases de données médico-administratives : Application aux médicaments pris au cours de la grossesse

Statistical approaches in pharmacoepidemiology to account for indirectly measured confounders in healthcare administrative databases : Application to medications used during pregnancy

• Auteur / Autrice : Chi-Hong Duong
• Direction : Pascale Tubert-Bitter, Ismaïl Ahmed
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Soutenance le 20/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Mahmoud Zureik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Pariente, Anne-Sophie Jannot, David Hajage, Laurent Chouchana
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Antoine Pariente, Anne-Sophie Jannot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Score de propension

Facteurs de confusion (épidémiologie)

Causalité

Grossesse

Système national des données de santé

Mots clés libres

Facteurs de confusion indirectement mesurés

Système National des Données de Santé (SNDS)

Score de propension en grande dimension

G-Computation

Estimation Ciblée par Maximum Vraisemblance (TMLE)

Grossesse

Unmeasured confounders

French administrative healthcare database (SNDS)

High-Dimensional propensity score

G-Computation

Targeted Maximum Likelihood Estimation

Pregnancy

Résumé

Les bases de données médico-administratives sont de plus en plus utilisées en pharmacoépidémiologie. Néanmoins, l'existence de facteurs de confusion (FDC) non mesurés et non pris en compte peut biaiser les analyses. Dans ce travail, nous explorons l'intérêt d'exploiter la richesse des données avec la sélection à large échelle d'un grand nombre de covariables mesurées corrélées avec d'éventuels facteurs manquants pour les ajuster indirectement. Ce concept est à la base du score de propension en grande dimension (hdPS), et nous appliquons la même démarche à la G-computation (GC) et l'estimation Ciblée par Maximum de Vraisemblance (TMLE). Bien que ces méthodes aient été évaluées dans certaines études de simulation, leurs performances sur de grandes bases de données réelles restent peu étudiées. Cette thèse vise à évaluer leurs contributions à l'atténuation de l'effet de FDC directement ou indirectement mesurés dans le système national des données de santé (SNDS) pour des études de pharmacoépidémiologie chez la femme enceinte. Dans le chapitre 2, nous avons utilisé un ensemble de médicaments de référence en lien avec la prématurité pour comparer les performances des trois méthodes. Toutes ont diminué le biais de confusion, la GC donnant les meilleures performances. Dans le chapitre 3, nous avons réalisé une analyse par hdPS dans un contexte de modélisation plus complexe pour étudier le lien controversé entre les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la fausse couche spontanée (FCS). Nous avons implémenté un modèle de Cox avec variable dépendant du temps et l'approche “lag-time” visant à corriger d'autres biais (biais de temps immortel et biais protopathique). Nous avons comparé des analyses basées sur les facteurs d'ajustement choisis selon la littérature actuelle ou avec le hdPS. Dans ces deux types d'analyse, les AINS étaient associés à un surrisque de FCS, les différences observées dans les risques estimés pouvant s'expliquer en partie par la différence entre les estimands théoriques ciblés par les approches. Nos travaux permettent de confirmer la contribution des méthodes statistiques à atténuer le biais de confusion. Ils soulignent aussi des difficultés majeures rencontrées lors de leur application en pratique en lien avec la complexité de la modélisation et du plan d'étude, ainsi qu'avec leur coût computationnel.

Healthcare administrative databases are increasingly used in pharmacoepidemiology. However, the existence of unmeasured and uncontrolled confounders can bias analyses. In this work, we explore the value of leveraging the richness of data through large-scale selection of a large number of measured covariates correlated with unmeasured confounders to indirectly adjust for them. This concept is the cornerstone of the High-dimensional propensity score (hdPS), and we apply the same approach to G-computation (GC) and Targeted Maximum Likelihood Estimation (TMLE). Although these methods have been evaluated in some simulation studies, their performance on large real-world databases remains underexplored. This thesis aims to assess their contributions to mitigating the effect of directly or indirectly measured confounders in the French administrative health care database (SNDS) for pharmacoepidemiological studies in pregnant women. In Chapter 2, we used a set of reference drugs related to prematurity to compare the performance of the three methods. All reduced confounding bias, with GC showing the best performance. In Chapter 3, we conducted an hdPS analysis in a more complex modeling setting to investigate the controversial association between non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and miscarriage. We implemented a Cox model with time-dependent variables and the “lag-time” approach to address other biases (immortal time bias and protopathic bias). We compared analyses adjusted for factors chosen according to the current literature with those chosen by the hdPS algorithm. In both types of analysis, NSAIDs were associated with an increased risk of miscarriage, and the observed differences in estimated risks could partly be explained by the difference between the causal estimands targeted by the approaches. Our work confirms the contribution of statistical methods to reducing confounding bias. It also highlights major challenges encountered during their practical application, related to the complexity of modeling and study design, as well as their computational cost.