Thèse en cours

Identification de variants génétiques/voies biologiques associés au risque de second cancer après traitement d'un cancer pédiatrique.
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Auteur / Autrice : Claire Ducos
Direction : Nadia Haddy
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Génétique épidémiologique et statistique
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
Equipe de recherche : Epidémiologie des radiations
référent : Faculté de médecine

Résumé

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La survie des enfants atteints de cancer s'est considérablement améliorée au cours des dernières décennies (1,2). En contrepartie, les complications dues aux traitements anticancéreux sont importantes. En effet, la fréquence et la diversité des maladies iatrogènes tardives ont augmenté, ce qui entraîne une altération potentielle de la survie et de la qualité de vie des patients. L'un des effets tardifs les plus graves est l'apparition d'un deuxième cancer (3-5). Plus de 60% des adultes guéris d'un cancer dans l'enfance ayant survécu 30 ans après le diagnostic de cancer souffrent d'effets tardifs, plus d'une personne sur 3 présente au moins deux séquelles, et pour plus d'une personne sur 4 il s'agit d'effets secondaires graves. Pour ces derniers, le risque de décéder d'un second cancer dans les 30 ans suivant le traitement initial est 10 fois plus élevé que dans la population générale (6) Plusieurs études ont montré l'impact de la chimiothérapie et de la radiothérapie sur la survenue de second cancer (7-10). L'exposition aux rayonnements ionisants est un facteur de risque connu pour de nombreuses tumeurs malignes, en particulier les cancers de la thyroïde, du sein, du cerveau, de la vessie ainsi que des sarcomes (11). Plusieurs molécules de chimiothérapie sont connues pour augmenter le risque de leucémie et certains cancers secondaires (12,13). Les systèmes de réparation de l'ADN jouent un rôle important dans la prévention de la carcinogenèse. Ces systèmes sont responsables du maintien de l'intégrité génétique de nos cellules en détectant et en réparant fidèlement les lésions à l'ADN pouvant être causées par une série d'agents chimiques ou physiques d'origine endogène ou exogène. Les rayonnements ionisants ont un effet délétère sur l'ADN cellulaire, induisant des cassures double brin (DSB) (14). Un tel dommage constitue l'une des lésions les plus graves que l'ADN génomique peut subir et peut conduire à l'arrêt du cycle cellulaire. La réparation de ces lésions est essentielle pour la poursuite des divisions cellulaires. Si la réparation de l'ADN est effectuée efficacement et fidèlement, le cycle de division cellulaire normal sera repris. Si les lésions ne sont pas réparées correctement, des mutations et des anomalies chromosomiques peuvent s'accumuler et entraîner l'apparition de nombreuses maladies, y compris le cancer(15). Les gènes de réparation de l'ADN ont, comme tous les autres gènes, des variations de nucléotides qui peuvent être associés à une modification de leur efficacité biologique. Compte tenu de l'importance des gènes de réparation de l'ADN dans le développement du cancer, il est probable que ces variants génétiques puissent modifier le risque de cancer secondaire en interaction avec la chimiothérapie et / ou la radiothérapie. L'identification de ces variants génétiques, et leur interaction avec l'exposition aux agents génotoxiques, représente un défi majeur pour la recherche sur l'étiologie du cancer. À l'heure actuelle, le nombre d'études épidémiologiques qui ont mis en évidence une influence des variants de ces gènes sur le risque de cancers secondaires est très limité et la plupart des études sont basées sur des échantillons de petite taille. En outre, aucune de ces études n'a étudié les modifications potentielles du risque de cancer secondaire par rapport aux molécules de chimiothérapie et / ou aux doses de rayonnement reçues aux sièges de la tumeur. Enfin, il existe actuellement très peu de données sur les relations entre le risque de cancer secondaire et des variants de gènes impliqués dans d'autres voies biologiques (signalisation, métabolisme des médicaments, cycle cellulaire, adhésion cellulaire, réponse inflammatoire, etc.). OBJECTIFS SCIENTIFIQUES DE LA THESE L'objectif principal du projet de thèse est d'identifier les variants génétiques, identifiés par séquençage d'exome, associés au risque de second cancer après traitement d'un cancer pédiatrique. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1. Identifier les variants génétiques/voies biologiques associés au risque de second cancer globalement et par localisation de second cancer. 2. Etudier les interactions entre ces facteurs génétiques et les doses de chimiothérapie et / ou de radiothérapie reçues lors du traitement du 1er cancer. Les variants associés de manière significative au risque de second cancer seront ensuite validés dans le cadre d'études collaboratives internationales. 3. Etudier et valider les voies biologiques mises en évidence dans la survenue de seconds cancers par une étude fonctionelle (en collaboration avec des biologistes).