Etude par RMN et modélisation de la dynamique de HSP90

par Elisa Rioual

Projet de thèse en Biologie Structurale et Nanobiologie

Sous la direction de Jérôme Boisbouvier et de Claire Loison.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut de Biologie Structurale (laboratoire) et de Groupe de RMN biomoleculaires (equipe de recherche) depuis le 01-10-2020 .


  • Résumé

    Les protéines ne sont pas des molécules figées et leurs conformations peuvent évoluer dans le temps, suite à un changement d'environnement ou lors d'un cycle catalytique, par exemple. La dynamique conformationnelle des protéines peut même devenir essentielle pour la reconnaissance moléculaire de leurs partenaires physiologiques. Cependant, la conception rationnelle des médicaments n'intègre que rarement l'information relative à cette plasticité. La Résonance Magnétique Nucléaire (RMN), ainsi que la modélisation numérique sont des techniques complémentaires pour accéder à la dynamique conformationnelle de protéines à des échelles de temps variées (ns, ps, us). L'objectif du projet est d'apporter de nouveaux outils, basés sur la spectroscopie RMN liquide, afin d'améliorer le taux de succès en Drug Design grâce à une meilleure compréhension du rôle de la dynamique dans la liaison d'un candidat médicament à sa protéine cible. Ce projet vise à inclure de nouvelles informations caractérisant la dynamique conformationnelle des protéines pour concevoir de façon efficace de meilleurs ligands. La partie N-terminale de la HeatShock-Protein-90 (NT-HSP90), déjà bien connue du groupe d'accueil, sera la cible. Cette chaperonne est considérée comme une cible thérapeutique, car certains de ses inhibiteurs pourraient être utilisés comme médicaments anticancéreux en chimiothérapie. En fonction des ligands avec lesquels elle interagit, cette protéine voit sa dynamique changer. L'objectif du stage, et de la thèse qui suivra, sera de mieux comprendre la dynamique de la protéine grâce à des expériences RMN associées à de la modélisation moléculaire

  • Titre traduit

    Study by NMR and modelisation of HSP90 dynamic


  • Résumé

    Proteins are not frozen: their conformations evolve in time, for instance after the interaction with a ligand, or during a catalytic cycle. Conformational dynamics of protein may even become essential to biological phenomena,such as the recognition of physiological partners. Nevertheless, rational Drug Design rarely consider this conformational plasticity. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and molecular dynamics simulation are complementary techniques which provide information on protein dynamics at various timescales (ns, ps, us). The objective of the project is to bring new tools, based on liquid NMR spectroscopy and simulation in order to understand the contribution of dynamics in the binding of a drug to its biological target. This studies will contribute to improve the success rate of rational Drug Design by incorporating in the protocol a better knowledge of protein conformational dynamics. The N-terminal domain of the Heat-Shock-Protein-90 (NT-HSP90), already well known by the experimental group, is the model of this study. This chaperone is considered as an important therapeutic target: some of its inhibitors can be potential and effective cancer chemotherapeutic drugs and have been examined in clinical trials. Depending on its interaction with various ligand, this protein changes its dynamics. The objective of the internship, and of the following PhD project is to gather knowledge on the protein dynamics using state-of-art NMR relaxation measurements associated to molecular modeling.