Dysfonction vasculaire dans la BPCO : identifications de mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’hétérogénéité de réponse vasculaire au réentrainement.

Vascular Dysfunction in COPD: Identification of pathophysiological mechanisms involved in the heterogeneity of vascular response to exercise training.

• Auteur / Autrice : Elodie Desplanche
• Direction : Fares Gouzi, Anne Virsolvy
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Mouvement Humain - MPL
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 06/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences du Mouvement Humain (Marseille ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
• Jury : Président / Présidente : David Smadja
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fares Gouzi, Marie-Ange Renault, Dinh-Xuan Anh-tuan, Anne Virsolvy, Dominique Sigaudo-roussel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Ange Renault, Dominique Sigaudo-roussel

Mots clés

Mots clés libres

Bpco

Re-entrainement à l'effort

Fonction vasculaire

Progéniteurs endothéliaux

Modèle animal

Copd

Exercise training

Vascular function

Endothelial progenitors

Animal model

Résumé

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire associé à des comorbidités cardiovasculaires. Environ 50% des patients sont touchés par une hypertension artérielle et/ou une dysfonction endothéliale. La vasomotricité des artères permet de maintenir une pression artérielle physiologique contrôlée par les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) et les cellules endothéliales (CE). La réparation et le maintien de l’intégrité de l'endothélium sont essentiels à son bon fonctionnement et dépendent non seulement de la prolifération des cellules endothéliales locales mais aussi des cellules progénitrices endothéliales réellement vasculogéniques (les ECFCs). De plus, au niveau vasculaire, les patients BPCO présentent également une atteinte de la vasomotricité artérielle, un défaut de capillarisation et d'angiogenèse. La prise en charge de la BPCO repose sur l’association entre les traitements pharmacologiques et la réhabilitation respiratoire. Le réentrainement à l’effort (REE) fait partie intégrante de cette réhabilitation. L’ensemble des atteintes vasculaires sont améliorés par le REE chez le sujet sain. Or, les réponses vasculaires au REE chez les patients BPCO sont hétérogènes, les empêchant de bénéficier des effets préventifs qu’à l’exercice sur les maladies cardio-vasculaires (CV). De plus, les ECFCs peuvent être utilisés comme marqueur de fonction endothéliale, ils sont sénescents chez les patients BPCO et pourraient être une piste pour expliquer le défaut de réponse vasculaire au REE. Aucun lien mécanistique n'a encore été établi pour expliquer cette hétérogénéité de réponse vasculaire au REE chez les patients atteints de BPCO. Comprendre et caractériser les altérations de la fonction vasculaire dans la BPCO et mettre en évidence les mécanismes possiblement impliqués dans l’hétérogénéité de réponse au REE sont les objectifs de ce travail de thèse. Afin de répondre à cette problématique, nous avons dans un premier temps caractérisé la fonction vasculaire et endothéliale dans un modèle animal de rat emphysème-exacerbé (le rat élastase-LPS) et étudié les mécanismes impliqués dans les modifications. Puis, nous avons étudié l’effet du REE sur les modifications vasculaires mises en avant et essayé de comprendre les mécanismes impliqués dans la réponse vasculaire. Enfin, nous avons évalué la mobilisation et la fonction des ECFCs chez des sujets sains et patients BPCO en réponse à l’exercice aigu et chronique. Nous avons mis en avant une augmentation de la pression artérielle (PA) sans dysfonction endothéliale dans le modèle de rat BPCO. Cette augmentation provient en partie de l’hyperactivité adrénergique. De plus, les effets bénéfiques du REE ont été observés avec une diminution de la PA chez les rats ELA-LPS. Ceci peut en partie être dû à l’augmentation du ratio capillaire/fibre entrainant une diminution des résistances périphériques, à la diminution du système nerveux sympathique par le REE ou encore à une amélioration de la fonction cardiaque. Les mécanismes impliqués restent à être élucidés. Nous avons également montré que les patients BPCO présentent un défaut de mobilisation des ECFCs en réponse à l’exercice aigu et au REE malgré une diminution de la PA. Les ECFCs chez les patients BPCO ont un niveau de sénescence augmenté pouvant refléter des altérations fonctionnelles. En conclusion, la dysfonction endothéliale n'est pas nécessairement la cause des altérations vasculaires et de l’hétérogénéité de réponse observées chez les patients atteints de BPCO. Il est essentiel de proposer la réhabilitation respiratoire, le REE, dès que possible pour améliorer leur santé cardiovasculaire et éviter la non réponse vasculaire.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a lung disease associated with cardiovascular comorbidities. Approximately 50% of patients are affected by high blood pressure and/or endothelial dysfunction. The vasomotility of arteries is responsible for maintaining controlled physiological blood pressure, regulated by vascular smooth muscle cells (VSMCs) and endothelial cells (ECs). Repairing and maintaining the integrity of the endothelium are essential for its proper function and depend not only on the proliferation of local endothelial cells but also on genuinely vasculogenic endothelial progenitor cells (ECFCs). Furthermore, at the vascular level, COPD patients also exhibit impaired arterial vasomotility, a deficiency in capillarization, and angiogenesis. The management of COPD relies on a combination of pharmacological treatments and respiratory rehabilitation. Exercise training is an integral part of this rehabilitation. Vascular impairments are improved by exercise training in healthy individuals. However, vascular responses to exercise training in COPD patients are heterogeneous, preventing them from benefiting from the preventive effects of exercise on cardiovascular diseases (CVDs). Moreover, ECFCs can be used as a marker of endothelial function, but they are senescent in COPD patients and could be a potential explanation for the lack of vascular response to exercise training. No mechanistic link has been established to explain this heterogeneity in vascular response to exercise training in COPD patients. Understanding and characterizing vascular dysfunction in COPD and identifying the mechanisms possibly involved in the heterogeneous response to exercise training are the objectives of this thesis. To address this issue, we first characterized vascular and endothelial function in an animal model of exacerbated emphysema (the elastase-LPS rat model) and studied the mechanisms involved in these modifications. Then, we investigated the effect of exercise training on the highlighted vascular changes and tried to understand the mechanisms involved in the vascular response. Finally, we evaluated the mobilization and function of ECFCs in healthy subjects and COPD patients in response to acute and chronic exercise. We found an increase in blood pressure (BP) without endothelial dysfunction in the COPD rat model. This increase is partly due to adrenergic hyperactivity. Furthermore, the beneficial effects of exercise training were observed with a decrease in BP in the ELA-LPS rats. This may be partly due to an increase in the capillary/fiber ratio, leading to reduced peripheral resistance, a decrease in sympathetic nervous system activity due to exercise training, or an improvement in cardiac function. The mechanisms involved remain to be elucidated. We also demonstrated that COPD patients exhibit a deficiency in ECFC mobilization in response to acute exercise and exercise training despite a decrease in BP. ECFCs in COPD patients have an increased level of senescence, which may reflect functional alterations. In conclusion, endothelial dysfunction is not necessarily the cause of the observed vascular alterations and heterogeneity of response in COPD patients. It is essential to recommend respiratory rehabilitation and exercise training as early as possible to improve their cardiovascular health and prevent non-vascular responses.